#2326
Re: Laminar Pharmaceuticals
Buenas noches a alguno de los foreros todavía no le ha llegado el mail de Laminar? Pregunto porque todavía no me ha llegado, vamos que me he enterado este mes de los datos gracias a vosotros
Salud2
Salud2
#2327
Re: Laminar Pharmaceuticals
Estamos igual Zheppo, ésta vez no lo he recibido.
Hace meses que lo suelo recibir con 10 ó 14 horas de retraso (entre las 23h y las 01:00h de la madrugada), pero esta vez ni eso.
Les he mandado email para que miren de corregirlo, cosa que ya hice hace medio año, sin éxito.
Hace meses que lo suelo recibir con 10 ó 14 horas de retraso (entre las 23h y las 01:00h de la madrugada), pero esta vez ni eso.
Les he mandado email para que miren de corregirlo, cosa que ya hice hace medio año, sin éxito.
#2328
Re: Laminar Pharmaceuticals
Pero en la junta no dijeron eso . Escucharla otra vez
#2330
Re: Laminar Pharmaceuticals
Hola Yaniko:
En la junta comentaron que habían pactado un HR de 0,7, aunque no especificaron si se refería a la PFS (que es lo que tenemos reportado) o a la OS (que aún nos falta por reportar y es lo que cuestiono que se pueda obtener a las 90 OS).
Es comprensible que Pablo se mostrara optimista con los resultados actuales dado el que aún quedan un 50% de pacientes por progresar. Pero para ponerlos en perspectiva, en el subgrupo metilado por ahora disponemos de estos datos históricos y actuales en semanas:
Histórico sin TMZ / PFS = 25,6s / OS = 66,5s / progresión = 40,9s
Histórico sin TMZ / PFS = 44,2s / OS = 94,4s / progresión = 50,2s
Clinglio con LAM / PFS >65s / OS ¿>115? / progresión ¿>50s?
De forma aproximada, LAM561 aporta unas 20 semanas adicionales de tiempo hasta progresión sin efectos secundarios, comparable al beneficio que proporciona TMZ. Puesto que ambos tratamientos se discontinuan al progresar, podríamos asumir, de manera conservadora, que la velocidad de progresión posterior se mantiene en torno a 50 semanas, aunque potencialmente podría ser más lenta.
Histórico sin TMZ / PFS = 25,6s / OS = 66,5s / progresión = 40,9s
Histórico sin TMZ / PFS = 44,2s / OS = 94,4s / progresión = 50,2s
Clinglio con LAM / PFS >65s / OS ¿>115? / progresión ¿>50s?
De forma aproximada, LAM561 aporta unas 20 semanas adicionales de tiempo hasta progresión sin efectos secundarios, comparable al beneficio que proporciona TMZ. Puesto que ambos tratamientos se discontinuan al progresar, podríamos asumir, de manera conservadora, que la velocidad de progresión posterior se mantiene en torno a 50 semanas, aunque potencialmente podría ser más lenta.
El HR teórico en OS por ahora podría quedar así:
- TMZ: 66,5 / 94,4 ≈ HR 0,70
- LAM561 (estimado): 94,4 / 115 ≈ HR 0,82
#2331
Re: Laminar Pharmaceuticals
Ahora pasamos a las HR en OS del grupo MGMT metilado de los competidores:
Histórico (RT sola) = 66,5s
RT + TMZ = 94,4s = 0,70 HR
LAM561 (estimado) > 115s ≈ 0,82 HR
TTFields (fase III EF‑14) vs TMZ = 137,4s = 0,67 HR
SurVaxM (fase IIa) vs control histórico = 180s = 0,52 HR
En el caso de Survax M ya hemos comentado antes que las poblaciones no son equivalentes a nivel de esperanza de vida por restricciones en los criterios de selección.
En el caso TT fields tampoco es adecuado comparar los resultado directamente:
Histórico (RT sola) = 66,5s
RT + TMZ = 94,4s = 0,70 HR
LAM561 (estimado) > 115s ≈ 0,82 HR
TTFields (fase III EF‑14) vs TMZ = 137,4s = 0,67 HR
SurVaxM (fase IIa) vs control histórico = 180s = 0,52 HR
En el caso de Survax M ya hemos comentado antes que las poblaciones no son equivalentes a nivel de esperanza de vida por restricciones en los criterios de selección.
En el caso TT fields tampoco es adecuado comparar los resultado directamente:
En EF‑14 (TTFields) la aleatorización se llevó a cabo tras completar la quimiorradioterapia estándar (RT + TMZ) y demostrarse libre de progresión, lo que de entrada sitúa en el estudio a un subgrupo de “respondedores” con pronóstico favorable. Además, esta cohorte exigía un Karnofsky Performance Status ≥ 70 %, garantizando la inclusión de pacientes con alta independencia funcional y menor carga de comorbilidad. El resultado es una población homogénea, de buen estado general, que tiende a mostrar medianas de supervivencia y HR más optimistas.
En cambio, CLINGLIO (LAM561) aleatoriza antes de iniciar la quimiorradioterapia, incorporando tanto a quienes más tarde responderán bien como a aquellos que progresen de manera temprana durante la fase concurrente. Este diseño refleja mejor la variabilidad clínica real de los recién diagnosticados, pero introduce “ruido” al medir endpoints como PFS u OS. El umbral de KPS en CLINGLIO (> 50 %) es también más bajo, permitiendo la entrada de pacientes con mayor discapacidad y comorbilidades, lo que amplía el rango de pronósticos y, en última instancia, reduce la mediana global de supervivencia.
En conjunto, estas diferencias—el momento de la aleatorización y los criterios de estado funcional—hacen que no sea adecuado comparar directamente las medianas de OS o los HR de EF‑14 y CLINGLIO sin ajustar o estratificar por pronóstico basal. Mientras EF‑14 muestra beneficios en una población preseleccionada y con mejor salud de base, CLINGLIO ofrece una visión más realista del impacto de LAM561 en un espectro más amplio de pacientes con glioblastoma.
Dicho esto, SurvaxM y TT fields sin han apuntado a eficacia en MGMT no metilado y cabria realizar un ensayo adicional con criterios de selección más rigurosos y más tiempo de tratamiento con LAM561 para descartar que no pueda ser efectivo en MGMT no metilado.
Dicho esto, SurvaxM y TT fields sin han apuntado a eficacia en MGMT no metilado y cabria realizar un ensayo adicional con criterios de selección más rigurosos y más tiempo de tratamiento con LAM561 para descartar que no pueda ser efectivo en MGMT no metilado.
#2332
Re: Laminar Pharmaceuticals
Las diferencias entre Clinglio del LAM561 y Stupp de Temozolomida son estas:
A continuación, las principales diferencias en los criterios de selección que pueden influir en la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes en cada ensayo:
-
Rango de edad
- Stupp (2005): 18–70 años (Medscape)
- CLINGLIO (NCT04250922): 18–75 años (CenterWatch)
La inclusión de pacientes de más edad (70–75 años) en CLINGLIO, grupo conocido por peor pronóstico, podría disminuir la mediana de OS y PFS.
-
Estado funcional (Karnofsky Performance Score, KPS)
- Stupp: KPS ≥ 60 (OMS 0–2) (Medscape)
- CLINGLIO: KPS > 50 % (CenterWatch)
Permitir KPS entre 51–59 en CLINGLIO incorpora pacientes con peor rendimiento, asociados a menores OS y PFS.
-
Extensión de la resección quirúrgica
- Stupp: 84 % de los pacientes sometidos a cirugía descompresiva y 16 % solo biopsia (PubMed)
- CLINGLIO: Se exige resección parcial o total (no admite solo biopsia) (CenterWatch)
Excluir pacientes con biopsia única (peor pronóstico) en CLINGLIO puede sesgar hacia mejores resultados de OS/PFS en comparación con Stupp.
-
Estado mutacional de IDH1
- Stupp: No estratifica ni excluye según mutación de IDH1 (incluye IDH‑mut y WT) (PubMed)
- CLINGLIO: Solo IDH1 wild-type (WT) (CenterWatch, PMC)
Los Glioblastomas IDH‑mut tienen pronóstico significativamente mejor (OS y PFS) que los IDH WT; excluirlos en CLINGLIO puede reflejar un cohort con peor supervivencia global.
Estas diferencias metodológicas en la selección de pacientes son determinantes al comparar los resultados de OS y PFS entre ambos ensayos.
#2333
Re: Laminar Pharmaceuticals
Creo que nos estamos liando. No estoy de acuerdo con tu interpretación de los datos. O te has liado, o yo no te sigo.
Los datos históricos disponibles son los siguientes:
1. Pacientes con MGMT Metilado
Histórico con TMZ:
- PFS: 10 meses
- OS: 21 meses
2. Pacientes con MGMT No Metilado
Histórico con TMZ:
- PFS: 5 meses
- OS: 12 meses
3. Resultados Totales (Todos los Pacientes, metilados y no metilados)
Histórico con TMZ:
- PFS: 7 meses
- OS: 15 meses
Cuando pones progresión da lugar a confusión porque se le llama progresar al evento de PFS. De hecho PFS es el acrónimo de Progression Free Survival. Lo que tú quieres señalar es la diferencia entre progresión (PFS) y exitus (OS).
Pero en la columna de CLINGLIO pones que PFS es de 65 semanas y eso es un error conceptual. La PFS es, actualmente, de 105 semanas en CLINGLIO. Cuando Laminar dice que los pacientes progresan 65 semanas más tarde, se refiere al tiempo de diferencia que existe entre el momento en el que progresan los placebo (último correo en placebo fue 39 semanas) y el momento en el que progresan los LAM561 (último correo en LAM561 fue de 105 semanas). 105-39= 65 semanas aprox.
De igual modo, es imposible que el momento de fallecer un paciente sea anterior al momento que progresa su enfermedad, así que la OS actual en CLINGLIO debe ser, al menos, de 105 semanas para los LAM561. Lo que sí que no sabemos es el gap que hay entre el momento que progresan y el momento del fallecimiento porque es un dato que Laminar no ha facilitado. En TMZ ese gap es de 11 meses (10 meses de PFS y 21 meses OS).
Me gusta que haya debate y pongamos cosas en común para poder extraer toda la info que podamos y la espera se nos haga más amena.
Los datos históricos disponibles son los siguientes:
1. Pacientes con MGMT Metilado
Histórico con TMZ:
- PFS: 10 meses
- OS: 21 meses
2. Pacientes con MGMT No Metilado
Histórico con TMZ:
- PFS: 5 meses
- OS: 12 meses
3. Resultados Totales (Todos los Pacientes, metilados y no metilados)
Histórico con TMZ:
- PFS: 7 meses
- OS: 15 meses
Cuando pones progresión da lugar a confusión porque se le llama progresar al evento de PFS. De hecho PFS es el acrónimo de Progression Free Survival. Lo que tú quieres señalar es la diferencia entre progresión (PFS) y exitus (OS).
Pero en la columna de CLINGLIO pones que PFS es de 65 semanas y eso es un error conceptual. La PFS es, actualmente, de 105 semanas en CLINGLIO. Cuando Laminar dice que los pacientes progresan 65 semanas más tarde, se refiere al tiempo de diferencia que existe entre el momento en el que progresan los placebo (último correo en placebo fue 39 semanas) y el momento en el que progresan los LAM561 (último correo en LAM561 fue de 105 semanas). 105-39= 65 semanas aprox.
De igual modo, es imposible que el momento de fallecer un paciente sea anterior al momento que progresa su enfermedad, así que la OS actual en CLINGLIO debe ser, al menos, de 105 semanas para los LAM561. Lo que sí que no sabemos es el gap que hay entre el momento que progresan y el momento del fallecimiento porque es un dato que Laminar no ha facilitado. En TMZ ese gap es de 11 meses (10 meses de PFS y 21 meses OS).
Me gusta que haya debate y pongamos cosas en común para poder extraer toda la info que podamos y la espera se nos haga más amena.
#2334
Re: Laminar Pharmaceuticals
Perdón, la IA ha sacado mal la OS en MGMT metilado, me recalcula 133 semanas.
#2335
Re: Laminar Pharmaceuticals
Ah pues tienes razón, he leído en diagonal el email de Laminar. Mejor como tú afirmas.
Gracias por la aclaración.
Más tarde si puedo modifico las tabla
Gracias por la aclaración.
Más tarde si puedo modifico las tabla
#2336
Re: Laminar Pharmaceuticals
Esto es hacer castillos en el aire por mi parte pero sí sabemos que el "gap" en TMZ metilados entre el evento de progresión (PFS) y el de exitus (OS) * es de 11 meses (48 semanas aprox.).
Yo creo que es razonable pensar que LAM561 pueda, al menos, replicar esa cifra. Si asumimos que LAM561 tiene un PFS de 105 semanas, si le añadimos esas 48 semanas extra de tiempo entre progresión y exitus, la cifra que nos sale es de 153 semanas, que son 3 años de supervivencia (OS).
Las cifras parecen razonables porque Laminar, en una entrevista dijo que "tenían pacientes con 4 años de seguimiento "
Esto es una conjetura propia de un forero (servidor) que debe ser tomada con extrema precaución y escepticismo. Ya sabemos que en medicina la clínica no es lineal y esto que yo hago es un razonamiento demasiado simplista y básico. Insisto, mucha precaución con mis inferencias porque son muy básicas.
* PFS son 10 meses y OS son 21 meses en metilados.
Yo creo que es razonable pensar que LAM561 pueda, al menos, replicar esa cifra. Si asumimos que LAM561 tiene un PFS de 105 semanas, si le añadimos esas 48 semanas extra de tiempo entre progresión y exitus, la cifra que nos sale es de 153 semanas, que son 3 años de supervivencia (OS).
Las cifras parecen razonables porque Laminar, en una entrevista dijo que "tenían pacientes con 4 años de seguimiento "
Esto es una conjetura propia de un forero (servidor) que debe ser tomada con extrema precaución y escepticismo. Ya sabemos que en medicina la clínica no es lineal y esto que yo hago es un razonamiento demasiado simplista y básico. Insisto, mucha precaución con mis inferencias porque son muy básicas.
* PFS son 10 meses y OS son 21 meses en metilados.
#2337
Re: Laminar Pharmaceuticals
Le he pedido a la IA que hipotiza sobre el % que pueden añadir o restar los criterios de selección de los distintos ensayos VS TMZ Stupp. Comparto resultados finales, si alguién quiere el detalle del cálculo que lo pida.
Cambio porcentual estimado en mediana de OS de cada ensayo frente al protocolo Stupp (TMZ + RT) como referencia (0 %):
Cambio porcentual estimado en mediana de OS de cada ensayo frente al protocolo Stupp (TMZ + RT) como referencia (0 %):
- CLINGLIO (LAM561 + RT + TMZ): – 10 %
- SurVaxM + TMZ: + 33 %
- TTFields + TMZ (EF-14): + 14 %
Pasaré tablas con correcciones por criterios, y obviamente con el reducido número de pacientes de estos ensayos hay una variabilidad significativa en todos los datos pero creo que es la forma menos errónea de predecir la eficacia de LAM561 frente a la competencia ya que por ejemplo resalta un sesgo muy significativo por criterios de selección en los resultados de Survaxm.
#2338
Re: Laminar Pharmaceuticals
Muy interesante el debate sobre los últimos resultados. Muchas gracias a todos por vuestros análisis. Y cuántas preguntas aún por resolver, eso explica la prudencia de Laminar desde diciembre cuando se "torció" el ensayo en el subgrupo de no metilados. Eso explica también la prudencia en la NO firma del acuerdo. Seguramente todos están expectantes, con ofertas preparadas, pero quién va a ofertar ahora pudiendo esperar unos meses más.
Ese ha sido el riesgo que a asumido Laminar, estirar el chicle pensando en hacerlo más valioso en FASE III esperando que se obtendrían datos mucho mejores y por consiguiente aumentado la valoración exponencialmente, frente a una venta "más" segura en FASE II por ejemplo, pero claramente a una valoración inferior. A toro pasado las decisiones se ven mejores o peores.
El discurso ha cambiado, hay menos triunfalismo pero creo que podemos tener un cierto optimismo y mucha paciencia, ya que los objetivos a aprobación yo creo que simplemente se han aplazado, pero este medicamento saldrá al mercado tarde o temprano, por todas las otras ventajas que indicáis, falta de efectos graves, simplicidad de suministro, también porque produce un beneficio extra a la sanidad pública, salvo que el tratamiento deba suministrarse recurrentemente, algo que me pregunto porqué Laminar no empieza nuevos ensayos para demostrarlo.
Seguimos...
Ese ha sido el riesgo que a asumido Laminar, estirar el chicle pensando en hacerlo más valioso en FASE III esperando que se obtendrían datos mucho mejores y por consiguiente aumentado la valoración exponencialmente, frente a una venta "más" segura en FASE II por ejemplo, pero claramente a una valoración inferior. A toro pasado las decisiones se ven mejores o peores.
El discurso ha cambiado, hay menos triunfalismo pero creo que podemos tener un cierto optimismo y mucha paciencia, ya que los objetivos a aprobación yo creo que simplemente se han aplazado, pero este medicamento saldrá al mercado tarde o temprano, por todas las otras ventajas que indicáis, falta de efectos graves, simplicidad de suministro, también porque produce un beneficio extra a la sanidad pública, salvo que el tratamiento deba suministrarse recurrentemente, algo que me pregunto porqué Laminar no empieza nuevos ensayos para demostrarlo.
Seguimos...
#2339
Re: Laminar Pharmaceuticals
Gracias por el aporte carla.
Una cuestión: esos cambios porcentuales sobre Stupp, ¿toman como referencia los 21 meses de OS?
Una cuestión: esos cambios porcentuales sobre Stupp, ¿toman como referencia los 21 meses de OS?
#2340
Re: Laminar Pharmaceuticals
Hola Mancolepanto,
Te comparto el racional ChatGPT 04-mini-high:
Para “nivelar” cualquier mediana de OS a los criterios de inclusión de Stupp (RT+TMZ original), seguimos dos pasos:
Te comparto el racional ChatGPT 04-mini-high:
Para “nivelar” cualquier mediana de OS a los criterios de inclusión de Stupp (RT+TMZ original), seguimos dos pasos:
1. Calcular el sesgo de selección
Identificamos cinco diferencias frente a Stupp y asignamos a cada una un ajuste porcentual en la mediana de OS, basado en datos publicados:
Identificamos cinco diferencias frente a Stupp y asignamos a cada una un ajuste porcentual en la mediana de OS, basado en datos publicados:
-
Edad avanzada (> 70 años):
Estudios muestran que los pacientes > 70 años tienen una mediana de supervivencia de 5,3 meses frente a 12 meses en los < 70 años; en el contexto de un ensayo mixto, estimamos una reducción del – 5 % en la mediana de OS al incluir mayores de 70 años . -
Rendimiento funcional (KPS):
En análisis de clases RPA, los pacientes con KPS ≥ 70 tienen mediana de OS de 16,7 meses frente a 7,5 meses en KPS < 70, lo que equivale a una variación aproximada del ± 7 % en la mediana . -
Extensión de resección:
La resección total (GTR) se asocia a mediana de 23,1 meses vs 9,1 meses en resección subtotal y 2,8 meses en biopsia; traducimos esto en un beneficio aproximado del + 8 % en la mediana de OS por favorecer GTR sobre biopsia . -
Exclusión de progresión temprana:
El análisis EF-14 muestra que, al requerir completar RT+TMZ sin progresión, se reduce el riesgo de muerte (HR 0,656) traducible en un aumento cercano al + 12 % en la mediana de OS . -
Filtrado por mutación IDH1:
Los GBM IDH-mut tienen mediana de OS de 36 meses vs 13,5 meses en IDH-wt; excluir los mutados en una cohorte de baja prevalencia supone una merma próxima al – 10 % en la mediana global .
Sumando estos ajustes obtenemos un factor de corrección (F) para cada ensayo:
- CLINGLIO: – 5 % (edad) – 7 % (KPS bajo) – 10 % (solo IDH-wt) + 8 % (resección) = – 14 % → F ≈ 0,90
- SurVaxM+TMZ: + 7 % (KPS alto) + 8 % (resección near-total) + 12 % (sin progresión temprana) = + 27 % → F ≈ 1,33
- TTFields+TMZ (EF-14): + 7 % (KPS alto) + 12 % (sin progresión temprana) = + 19 % → F ≈ 1,14
2. Aplicar la corrección a la OS observada
Para “retraducir” la mediana reportada () a criterios Stupp, dividimos por el factor:
Para “retraducir” la mediana reportada () a criterios Stupp, dividimos por el factor:
OS_{Stupp-criteria} = OS_obs ÷ F
- Si SurVaxM+TMZ publica OS = 25,9 meses, corregido sería 25,9 ÷ 1,33 ≈ 19,5 meses.
- Si EF-14 reporta OS = 20,9 meses, corregido sería 20,9 ÷ 1,14 ≈ 18,3 meses.
- Cuando CLINGLIO publique su OS (p. ej. 13,5 meses), corregido sería 13,5 ÷ 0,90 ≈ 15,0 meses.
Así nivelamos las medianas de OS a un mismo estándar de inclusión (Stupp) y podemos comparar el beneficio de cada tratamiento sin el sesgo de los diferentes criterios de selección.