Laminar Pharmaceuticals

Estoy en desacuerdo J.

Las 90 OS se van a alcanzar entre finales de este mismo año y principios del que viene como tarde.

Tenemos el dato (creo que de mayo) que ya había 70 exitus.

Mi apuesta es que en Q4 de 2025 podríamos tener esas 90 OS. Es más, podría darse incluso a finales de Q3 de este mismo año (finales de septiembre). Ten en cuenta que en metilado, ya prácticamente todos los pacientes han progresado en placebo (salvo 2-3, literal).

Nuestro reclutamiento no fue lineal. Se reclutó MUCHO el último año antes del last pacient in, que fue en junio de 2024 pese a que el estudio comenzó en Q4 de 2019. Así que en estas fechas hay (para desgracia de pacientes y familias) mucho evento tanto de progresión como de exitus.

Gracias, Manco!  

Yo calculo que hay unos 43 posibles exitus con los datos actuales, los 70 que mencionas ¿Sabes dónde aparecen? Solo si te acuerdas, que no quiero liarte, o si algun otro lector lo sabe.

Gracias,
J.

La supervivencia a 2 años es de un 15%.
La supervivencia a 5 años es un 4 %.
Último paciente incluido en el ensayo junio 2024.

En junio de 2026 debería haber fallecido un 85% de los siguientes grupos:
- No metilados placebo
- No metilados experimental 
- Metilados placebo

Y además hay que añadir todos los pacientes metilados experimental que ya tenemos constancia que han fallecido (figura 2 correo Laminar).

Total población estudio: 144
Total metilados: ¿? Incógnita. Pero sabemos que por encima de 48 pacientes (9 RTOG3 + 39 RTOG4 + ¿RTOG5?).



Es claro que pronto vamos a alcanzar las 90 OS.

Creo que la info la dio reydelfixing hace poquito tiempo ¿mayo? ¿junio?

Tienes que tener en cuenta que no tenemos ningún dato del grupo de no metilados. ¿Lo estás considerando en tus cálculos? Y ese grupo es el peor respondedor y que menor tiempo de supervivencia tiene. Sólo de ese grupo hay > 90 pacientes en CLINGLIO.

Aquí está el dato @jekyll-and-mr-hyde

20 mayo 2025

Muchas gracias Manco por tus reflexiones y gracias a Jekyll por tus gráficos. 

Hola Mancolepanto,

La supervivencia a dos años del brazo metilado no es 15% sinó del 46 al 49%.

Por ello cuándo abran los resultados de las 90 os lo más probable es que aún queden metilados placebo sin progresar y nos quedemos igual que estábamos en Dicembre sí la EMA no flexibiliza los criterios del ensayo y aprueba por objetivos secundarios o la gráfica de los éxitus cambia radicalmente en los próximos meses, cosa que no está garantizado que se tenga que mover mucho más ni en un grupo ni en el otro.

Entonces si el análisis de Carla está bien que tiene sentido. Estamos jodidos

60 meses de pfs es un dato muy esperanzador pero la empresa no tiene que caer en el optimismo. Más allá del reducido número de pacientes del ensayo y de que solo se observe eficacia en el grupo metilado también falta que a las 90 supervivencias se pueda justificar una condicional de algún modo. Si a la PFS de 60 meses no se le suma un beneficio en OS como es está mostrando la gráfica actual porqué se han generado pocos eventos  adicionales está por ver qué hará la EMA.

A nuestro favor están la ausencia de efectos secundarios y el deterioro en calidad de vida una vez se progresa en glioblastoma, pero creo que es mejor que se muevan a tiempo para tener financiación en el cajón antes de la decisión.

Hola Carla

Yo me refería a la población al completo. Así lo defiende la propia empresa.
Si aceptamos mis datos (los que proporciona Laminar), entonces entendemos que de todo el estudio, solo un 15% sobrevivirá más allá de esos dos años. El único subgrupo que podría mejorar esa tasa es el subgrupo verum metilado (en el que se está viendo mejoría muy clara y notoria actualmente).

Entiendo que para conseguir esa media de 15% a 2 años, con un 45% en el subgrupo metilados, la tasa (%) en no-metilados debe ser pobrísima. También hay que ponderar que la proporción entre grupos no es 50/50. Hay más pacientes no-metilados que metilados ¿60/40?.

Pero hay que tener claro que las poblaciones históricas de GBM a dos años son 15%. Y CLINGLIO, en teoría, representa la población histórica.

Paso enlace:
https://laminarpharma.com/ultimo-paciente-del-estudio-laminar-pharmaceuticals-s-a-completa-el-reclutamiento-para-clinglio-el-ensayo-clinico-de-fase-2b-3-de-acido-idroxioleico-lam561-en-combinacion-con-rt-y-tmz-para-a/

Esto es harina de otro costal.

Estadísticamente no vamos a dar para aprobación en mi opinión. Y la aprobación se tiene que solicitar (esto es lo que se presupone cuando montas el ensayo) si, efectivamente, has cumplido con lo que te proponías al plantear el estudio.

A partir de este punto todo es complejo y muy delicado.

Por lo que les he leído y escuchado, y leyendo entre líneas, el planteamiento más plausible actualmente es solicitar la aprobación condicional basada en beneficio clínico amen de otras muchas adendas en positivo como pueden ser principalmente el desamparo terapéutico de los pacientes para ser tratados (no hay ni siquiera una segunda línea establecida universalmente). Perfil seguridad junto a la ausencia de toxicidad y buena tolerabilidad también va a ser muy muy importante en la decisión.

Pero la decisión de la EMA ya no es tan sencilla como cuando les presentas el dossier cumpliendo los hitos estadísticos que les prometistes.

En cuanto a la lectura de las 90 OS hay un problema que se ha visto a posteriori porque no se preveía que LAM561 no funcionara en el subgrupo no-metilado.

La lectura de 90 eventos de exitus va a dejar una lectura inmadura de datos en el subgrupo interesante, que es el de metilados. Es una "faena" porque por protocolo, nuestro siguiente hito es el de 90 OS y no es un hito de protocolo modificable durante el transcurso del ensayo. Es algo establecido en su momento y aceptado por la EMA que nos condiciona ahora.

Se van a producir 90 OS, muy mayoritariamente de no-metilados, y nos va a dejar muchos datos muy muy muy interesantes de metilados a medias. De hecho, como bien dice carla, probablemente algún placebo metilado se quede sin progresar. Por supuesto (eso es lo que esperamos todos) que también muchos otros de experimental, así que no vamos a poder presentar datos definitivos a la agencia con 90 eventos de exitus.


Los datos que se presenten van a ser, digámoslo así, muy provisionales. También a sumar como negativo que el estudio dejó de ser ciego desde junio 2024.
En positivo, que los datos, al menos de PFS, tienen pinta de ser arrolladores frente al SoC. También que no hay alternativas terapéuticas desde hace ya 20 años. Que no hay segunda línea. Que no se vislumbran terapias en el horizonte que puedan cubrir está necesidad. Y como menores los inherentes al LAM561 en cuanto a ausencia de toxicidad, perfil seguridad, vía administración,etc.

Gracias Mancolepanto,

Desgraciadamente desde Diciembre tenemos que centrarnos en los datos históricos del subgrupo metilado o y efectivamente son muy distintos a las del grupo no metilado. Por eso cabe esperar que en las 90 OS hayan pocos eventos adicionales del grupo metilado a actuales.

Como Laminar no menciona el HR actual de la supervivencia de los metilados, aunque sean pocos pacientes, cabe esperar que no es muy favorable por ahora.

Yo veo tres opciones:
- condicional
- extensión
- phase 3 on nuevo diseño para por ejemplo dar Lam561 más allá de la PFS.

Creo que la EMA tendrá que ser muy fría y cruel para no aprobar condicionalmente en metilado con el dato de PFS actual. Solo hay que ponerse en la piel de pacientes y sus familiares, algunos con hijos menores de edad. 60 semanas sin añadir comorbidades... Es mucho en esta enfermedad 

Otro tema son las respuestas parciales o totales, no se están reportando. No sé si no se reportan a Laminar o Laminar no las reporta porqué no las hay o no puede reportarlas pero es probable que se den varias y eso situaria al Lam561 en otro nivel frente a la EMA y frente a la competencia porque en el 2a de Survaxm no se ha reportado a pesar de que el ensayo tenía un número de pacientes significativo.