Participaciones del usuario Carlagarcia

Carlagarcia 02/01/25 11:43

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Por lo general los foros han ido a menos en Pro de las redes sociales y últimamente también los grupos de WhatsApp están tirando fuerte.

Carlagarcia 02/01/25 11:30

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Lo excepcional del Lam561 es su perfil de seguridad, a poca eficacia que demuestren aunque esta no sea estadísticamente robusta veo factible que lo aprueben de manera condicional. De allí a que lo incluyan los pagadores sin datos robustos de eficacia hay un largo recorrido. Pero esto te permite hacer más ensayos de forma más ágil, económica y con protocolos más adaptados a los datos que vas obteniendo. No deja de ser que este ensayo tiene un fondo aún muy experimental.

Carlagarcia 02/01/25 11:26

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El ensayo STUPP se administró Temozolomida y Radioterapia, en el CLINGLIO también se administra Temozolomida y Radioterapia en el control pero al experimental se le añade el LAM561 al mismo tratamiento con TMZ y radio con lo que se dá por sentado que tiene que ser igual o superior al STUPP o algo anómalo está pasando.

Carlagarcia 02/01/25 11:17

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Bueno, a lo mejor lo que se observa es que aún no ha fallecido ningún metilado del brazo experimental y sí varios metilados del brazo control.Tampoco sé si en la 65 PFS había una distribución homogénea entre control metilado y experimental metilado.Entiendo que primero se tienen que reunir con la Pharma antes de compartir detalles exactos pero si alguién los tiene, le agradeceré que me los envíe por privado.

Carlagarcia 02/01/25 10:39

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El mayor problema que observo radica en el diseño del ensayo, ya que se ha concebido siguiendo el modelo de la mayoría de fármacos oncológicos, donde la supervivencia libre de progresión (PFS) es un marcador avanzado de eficacia. No obstante, el diseño del protocolo no contempla la posibilidad de administrar el fármaco de forma voluntaria a los pacientes del brazo de control tras su progresión aunque exista cierta evidencia que apunta a que quizás sea cuando más eficacia puede mostrar.Es una lástima, pues en la fase 1/2 el fármaco mostró indicios muy prometedores de actividad antitumoral en pacientes con cánceres muy avanzados y sin opciones terapéuticas restantes.Espero que estos indicios de eficacia en la supervivencia de pacientes con perfiles metilados sean suficientes para convencer a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de una aprobación condicional y atraer a alguna farmacéutica o grandes inversores para financiar un ensayo diseñado para un tratamiento integral hasta fases tardías del tumor y mostrear todo el potencial terapéutico.

Carlagarcia 02/01/25 10:28

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Mancolepanto, yo entiendo que cuando dicen que observan una tendencia favorable en la supervivencia de los metilados se refieren a un incremento respecto al subgrupo de los metilados del brazo control del ensayo actual con Lam561.

Carlagarcia 02/01/25 10:26

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Yanico, esos datos son del ensayo de la Temozolomida de 2005.

Carlagarcia 30/12/24 07:16

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A primera hora de la mañana, antes de que se despierte la peque o de que me vaya a trabajar, suelo tener un rato que aprovecho para meditar y si me sobra tiempo hacer algo de yoga o simplemente divagar con hipótesis sobre cualquier tema que se me pase por la cabeza. Hoy quiero compartir una hipótesis que, a mi parecer, podría dar una explicación racional de por qué no se ha observado eficacia estadísticamente significativa con solo 66 progresiones, mientras que Laminar sigue siendo optimista al ver indicios de eficacia en la supervivencia. Es solo una de las tantas ideas que me han surgido… pero quizá sea la más interesante de compartir...1. Alteraciones dinámicas de la membrana lipídica durante la progresión tumoralLos tumores no mantienen una composición lipídica constante. En cada fase de su evolución, las células malignas ajustan la proporción de fosfolípidos, colesterol, esfingolípidos y ácidos grasos. Estos cambios obedecen a:Alta demanda metabólicaA medida que el tumor crece, incrementa la síntesis de novo de ácidos grasos y el reciclaje de lípidos para abastecer la proliferación celular y el soporte estructural de nuevas membranas.En glioblastomas avanzados, se observan aumentos notables de enzimas lipogénicas (p. ej., ácido graso sintasa) y desequilibrios en la ratio de ácidos grasos saturados/insaturados.Necesidad de fluidez y reorganizaciónLas células tumorales reconfiguran la fluidez de la membrana (más fosfolípidos con ácidos grasos insaturados) para acomodar receptores de crecimiento y favorecer la señalización.El contenido de colesterol y esfingolípidos se modula para formar o desorganizar microdominios (lipid rafts), donde se concentran vías clave (p. ej., EGFR, PDGFR). Esta reorganización es esencial para la capacidad invasiva y resistente a fármacos.Colaboración con el microambienteEn fases avanzadas, el tumor interactúa más intensamente con células del entorno (adipocitos, células inmunitarias), usando ácidos grasos y colesterol externos para su propio beneficio.Este intercambio continuo acaba consolidando un perfil lipídico distintivo de las células tumorales más agresivas.En conjunto, cuanto más avanza el tumor, más se enfatiza su reprogramación metabólica en favor de la producción y organización de lípidos.2. Razones por las que estos cambios lipídicos podrían potenciar la acción de 2-OHOA en estadios avanzados2.1. Mayor dependencia de la ruta lipídicaHipermetabolismo de lípidosEn glioblastomas en fase avanzada, las células confían de manera crítica en las rutas de síntesis y remodelación lipídica para mantener su proliferación. Un agente como 2-OHOA, que desestabiliza la composición de la membrana (cambiando la ratio de lípidos saturados/insaturados y afectando la fluidez), golpea en uno de los pilares de la supervivencia tumoral.Menor capacidad de compensaciónCuando el tumor ha “quemado” muchas otras vías de adaptación, la alteración de la membrana es más letal. En etapas iniciales, la célula puede reorganizar su metabolismo o activar rutas alternativas. En fases avanzadas, esa plasticidad disminuye, por lo que un cambio drástico en la membrana puede comprometer gravemente la viabilidad tumoral.2.2. Cambios en microdominios y señalizaciónInterferencia con receptores hiperactivosLa progresión tumoral suele ir aparejada a la sobreexpresión y/o mutación de receptores de membrana (EGFR, PDGFR, etc.), que dependen de dominios lipídicos particulares para su correcta función. Al reorganizar o romper esos dominios, 2-OHOA podría desestabilizar las vías de señalización que sostienen la agresividad del tumor.Cuanto más “sobrecargadas” estén dichas vías, más evidente sería el efecto inhibidor.Propagación más crítica de señalesEn etapas muy avanzadas del glioblastoma, las rutas de señalización intracelular (PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK, etc.) están al máximo de su actividad. Una inhibición parcial de la arquitectura de la membrana puede traducirse en un fuerte impacto sobre la proliferación y supervivencia.2.3. Estrés del retículo endoplásmico (RE) y muerte celularDesbalance en el REEn estadios finales, las células producen grandes cantidades de proteínas (factores de crecimiento, enzimas, etc.), generando un estrés del retículo endoplásmico. Si 2-OHOA, al alterar los lípidos de membrana, empeora dicho estrés, la célula no será capaz de mantener la homeostasis, activando cascadas de muerte celular (apoptosis, autofagia disfuncional).Este fenómeno podría pasar más desapercibido en etapas iniciales, cuando el estrés de RE todavía no roza sus límites.3. Hipótesis: el 2-OHOA muestra mayor eficacia en fases avanzadas del glioblastomaDado lo anterior, es plausible plantear que:El tumor avanzado es más vulnerableLas alteraciones lipídicas se vuelven más pronunciadas y la célula depende crucialmente de ellas para su supervivencia.El ataque del 2-OHOA a la estabilidad de la membrana expone un “punto débil” difícil de compensar.El efecto a largo plazoAunque en fases iniciales el 2-OHOA no evite de forma dramática la progresión (quizá por la capacidad de reorganización tumoral), en fases tardías sí puede desacelerar el crecimiento o incluso inducir colapso metabólico, traduciéndose en mayor supervivencia o control de la enfermedad a medio-largo plazo.Explicación de la discrepancia en resultadosEn un ensayo clínico, puede no verse un gran efecto en la progresión libre de enfermedad (PFS) en análisis intermedios, especialmente si el tumor todavía conserva opciones de adaptación. Sin embargo, la mejoría en la supervivencia global (OS) sugiere que, con el tiempo, la reprogramación lipídica extrema de los tumores recurrentes/avanzados brinda a 2-OHOA un espacio único para ejercer su acción antitumoral.ConclusiónLas modificaciones de la membrana lipídica que se producen de forma incremental en los estadios avanzados del glioblastoma podrían hacer que el tumor sea más sensible a la alteración lipídica inducida por 2-OHOA. De esta manera, aunque en etapas más tempranas la células dispongan de recursos para contrarrestar parcialmente los efectos en la membrana, en fases tardías la dependencia del tumor respecto al metabolismo lipídico y su reducida plasticidad marcan un punto de quiebre que 2-OHOA aprovecharía, reflejándose en un beneficio de supervivencia.

Carlagarcia 25/12/24 18:15

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El nivel de riesgo a subido mucho ahora y es mucho más del que dijeron en su momento en los webinars por otra parte el potencial de facturación del Lam561 está cuestionable. Y también la liquidez de la inversión. Si hubiera salido como se proyectaba en los webinars ahora mismo la inversión ya seria líquida.Yo al nivel de riesgo actual jamás hubiera puesto tantísimo dinero.

Carlagarcia 25/12/24 17:25

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Bueno, no sé si tiene media solución aún, es posible, depende mucho del dato de los metilados. El nivel de riesgo a subido mucho ahora y es mucho más del que dijeron en su momento en los webinars y por otra parte el potencial de facturación del Lam está cuestionable. Yo al nivel de riesgo actual jamás hubiera puesto tantísimo dinero.