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Carlagarcia 29/01/25 05:56

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Metástasis Cerebrales en el Cáncer: Riesgo, Tratamientos y el Potencial del 2OHOA como Estrategia Terapéutica y PreventivaLas metástasis cerebrales ocurren cuando células cancerosas de otras partes del cuerpo se diseminan al cerebro. Aunque cualquier tipo de cáncer puede propagarse al cerebro, ciertos tumores tienen una mayor propensión a hacerlo.Cánceres con Mayor Riesgo de Metástasis Cerebral y su IncidenciaCáncer de Pulmón – Principal causa de metástasis cerebrales, con una incidencia del 40-50 % en pacientes con enfermedad avanzada.Cáncer de Mama – Segunda causa más común, con mayor riesgo en subtipos HER2 positivo y triple negativo.Melanoma – Tiene alta propensión a diseminarse al cerebro, con una incidencia del 10-40 % en casos avanzados.Cáncer de Riñón – Alrededor del 10 % de los pacientes con carcinoma de células renales desarrollan metástasis cerebrales.Cáncer Colorrectal – Menos frecuente, pero puede metastatizar al cerebro en etapas avanzadas.Tratamientos Actuales para las Metástasis CerebralesCirugía – Indicada en casos con pocas metástasis accesibles.Radioterapia – La radiocirugía estereotáctica es eficaz en metástasis pequeñas, mientras que la radioterapia craneal total se usa en casos con múltiples lesiones.Terapias Sistémicas – Incluyen quimioterapia (limitada por la barrera hematoencefálica), terapias dirigidas (para mutaciones específicas en cáncer de pulmón o melanoma) e inmunoterapia.Corticoides y anticonvulsivantes – Usados para aliviar síntomas neurológicos.El Potencial del 2OHOA en la Prevención y Tratamiento de Metástasis CerebralesEl 2-hidroxioleico (2OHOA) es un fármaco lipídico que normaliza la fluidez de la membrana plasmática y ha demostrado resultados prometedores en glioblastoma sin ningún efecto secundario. Su mecanismo de acción lo posiciona como una opción terapéutica ideal tanto para prevenir la metástasis cerebral como para frenarla o eliminarla si ya se ha producido, especialmente si se administra de forma preventiva.1. Prevención de la Metástasis CerebralRegulación de la fluidez de la membrana: Disminuye la capacidad de las células tumorales de migrar e invadir otros tejidos.Interferencia con la intravasiación y extravasiación: Modifica la composición lipídica de la membrana, dificultando la entrada de células tumorales en el torrente sanguíneo y su posterior salida para colonizar el cerebro.Inhibición de la plasticidad metastásica: Evita que las células tumorales adapten su membrana para resistir condiciones adversas en el cerebro.2. Bloqueo de la Colonización en el CerebroDificulta la adhesión de células tumorales al endotelio cerebral: Reduce la capacidad de las células metastásicas de atravesar la barrera hematoencefálica.Modulación del microambiente cerebral: Evita que las células tumorales reprogramen su metabolismo lipídico para sobrevivir en el cerebro.Potenciación de otras terapias: Puede mejorar la eficacia de quimioterapia e inmunoterapia al alterar la membrana de células resistentes.Dado que el 2OHOA ha mostrado un perfil de seguridad excepcional, su uso como terapia preventiva en pacientes con alto riesgo de metástasis cerebrales podría revolucionar el tratamiento de estos tumores. Además, su capacidad para detener el crecimiento tumoral y reducir la plasticidad metastásica lo convierte en un candidato prometedor no solo para prevenir la metástasis cerebral, sino también para tratarla de manera más efectiva que las terapias actuales.

Carlagarcia 29/01/25 05:49

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El Papel de la Fluidez de la Membrana en la Metástasis Cerebral del Cáncer de MamaEl aumento de la fluidez de la membrana es un factor clave que facilita la migración e invasión de células cancerígenas, permitiéndoles desplazarse desde su tumor primario hasta sitios distantes como el cerebro en casos de cáncer de mama metastásico. Este proceso ocurre a través de una serie de mecanismos que afectan la movilidad celular, la evasión inmune y la capacidad de atravesar barreras biológicas.1. Aumento de la Fluidez de la Membrana y Movilidad CelularLas células metastásicas del cáncer de mama modifican su membrana plasmática para incrementar su fluidez, lo que favorece su movilidad a través de los tejidos. Este fenómeno ocurre debido a cambios en la composición lipídica:Mayor cantidad de fosfolípidos insaturados: Las células metastásicas incrementan la presencia de ácidos grasos insaturados en sus fosfolípidos, lo que reduce la compactación de la membrana y aumenta su flexibilidad.Disminución del colesterol en ciertas regiones de la membrana: El colesterol suele rigidizar la membrana; su disminución en algunas zonas permite mayor deformabilidad celular.Redistribución de proteínas de adhesión y señalización: Una membrana más fluida facilita la reorganización de proteínas clave para la migración, como las integrinas y las cadherinas.Estos cambios permiten que la célula adopte una morfología más flexible, favoreciendo su capacidad de moverse a través de la matriz extracelular y entrar en la circulación sanguínea o linfática.2. Invasión de la Matriz Extracelular y Diseminación SanguíneaPara que una célula cancerosa escape del tumor primario, necesita atravesar la matriz extracelular y acceder a los vasos sanguíneos. La fluidez de la membrana facilita este proceso mediante:Mayor actividad de metaloproteinasas (MMPs): Estas enzimas degradan la matriz extracelular, abriendo camino para que las células se desplacen.Reducción de adhesión a células vecinas: La pérdida de proteínas de adhesión (como E-cadherina) permite que las células tumorales se desprendan y migren de manera individual.Mayor capacidad de deformación celular: Con una membrana más fluida, las células pueden adoptar formas irregulares para pasar a través de espacios estrechos entre tejidos y penetrar en vasos sanguíneos (intravasiación).Una vez dentro del torrente sanguíneo, estas células deben sobrevivir a las fuerzas de cizallamiento y ataques del sistema inmune. La fluidez de la membrana también desempeña un papel aquí al:Favorecer la formación de agregados tumorales: Las células metastásicas pueden agruparse con plaquetas, formando microémbolos que las protegen de la destrucción inmune.Reorganizar receptores de superficie: Esto les permite evitar la detección del sistema inmune y mantener señales de supervivencia activas.3. Atravesando la Barrera Hematoencefálica (BHE)El cerebro es un sitio metastásico frecuente del cáncer de mama, pero para colonizarlo, las células deben atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), una estructura altamente selectiva que protege al cerebro de sustancias dañinas y células invasoras.El aumento de la fluidez de la membrana ayuda en este proceso al:Facilitar la interacción con células endoteliales cerebrales: Las células metastásicas con membranas más fluidas pueden reorganizar sus receptores y utilizar integrinas específicas para adherirse a los vasos del cerebro.Activar mecanismos de transendotelización: Algunas células pueden atravesar la BHE utilizando procesos como:Transcitosis activa, en la que la célula es transportada en vesículas a través del endotelio.Alteración de las uniones estrechas, donde las células cancerígenas secretan factores que debilitan la barrera.Imitar células cerebrales: Algunas células metastásicas alteran su expresión de lípidos y proteínas para parecerse más a células cerebrales, reduciendo la respuesta inmune local.4. Adaptación y Crecimiento en el CerebroUna vez que las células han atravesado la BHE, necesitan adaptarse al microambiente cerebral, lo cual implica nuevos ajustes en la fluidez de la membrana:Incorporación de lípidos del entorno cerebral: El cerebro es rico en esfingolípidos y colesterol, por lo que las células metastásicas pueden modificar su membrana para integrarse mejor al tejido cerebral.Interacción con neuronas y células gliales: Al modificar la fluidez de su membrana, las células cancerosas pueden interactuar con astrocitos y neuronas para recibir señales de supervivencia y proliferación.Evasión del sistema inmune del cerebro: La microglía y los astrocitos pueden atacar a las células metastásicas, pero la reorganización lipídica de la membrana permite que estas células escapen a la vigilancia inmune.ConclusiónEl aumento de la fluidez de la membrana es esencial para la capacidad metastásica de las células cancerígenas en cánceres como el de mama, permitiéndoles:Moverse más fácilmente dentro del tumor primario.Invadir tejidos y entrar en el torrente sanguíneo.Sobrevivir en la circulación y evadir el sistema inmune.Atravesar la barrera hematoencefálica y colonizar el cerebro.Adaptarse al microambiente cerebral para crecer y proliferar.Esta comprensión ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas que buscan modificar la fluidez de la membrana para reducir la capacidad invasiva de las células cancerosas, como el uso de compuestos lipídicos (como el 2OHOA).

Carlagarcia 29/01/25 05:42

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2-Hidroxioleico (2OHOA): Un Enfoque Terapéutico Basado en la Regulación de la Fluidez de la Membrana en el CáncerEl 2-hidroxioleico (2OHOA) es un compuesto lipídico con potencial terapéutico en el cáncer, actuando principalmente a través de la modulación de la fluidez de la membrana celular. Su mecanismo de acción se basa en la alteración de la composición lipídica de la membrana plasmática, afectando la señalización celular, la proliferación tumoral y la capacidad metastásica.A continuación, se describe cómo podría actuar en cada una de las fases del tumor:1. Fase Previa (Células Normales y Estados Precancerosos)En células normales, el 2OHOA podría tener un efecto preventivo al estabilizar la composición lipídica de la membrana y evitar alteraciones que favorezcan la transformación neoplásica.Mecanismo:Aumenta la cantidad de esfingomielina en la membrana, estabilizando la fluidez y reduciendo la activación aberrante de señales oncogénicas.Mantiene la integridad de los dominios lipídicos, previniendo cambios en la señalización de factores de crecimiento.2. Fase de Iniciación (Transformación Neoplásica)El 2OHOA podría inhibir la transformación tumoral al regular la fluidez de la membrana y afectar la activación de oncogenes.Mecanismo:Induce una redistribución del colesterol y los fosfolípidos en la membrana, reduciendo la activación de proteínas oncogénicas como Ras y PI3K.Modula la composición de la membrana para favorecer un estado menos propicio para la proliferación descontrolada.3. Fase de Promoción (Crecimiento Tumoral Local)Durante el crecimiento tumoral, el 2OHOA podría actuar como un fármaco antiproliferativo.Mecanismo:Restablece la rigidez de la membrana, disminuyendo la fluidez y afectando la activación de receptores de factores de crecimiento.Regula la vía de las esfingomielinas y ceramidas, promoviendo la apoptosis de células tumorales y reduciendo su supervivencia.4. Fase de Progresión (Invasión y Metástasis)En esta fase, el 2OHOA podría bloquear la migración e invasión celular mediante la regulación de la fluidez de la membrana.Mecanismo:Reduce la fluidez de la membrana plasmática, disminuyendo la movilidad de las células tumorales.Interfiere en la adhesión celular, evitando que las células tumorales se desprendan y migren a otros tejidos.Modifica los dominios lipídicos, afectando la activación de metaloproteinasas (MMPs), enzimas clave en la degradación de la matriz extracelular.5. Fase Final (Metástasis y Adaptación en Nuevos Tejidos)En la fase metastásica, el 2OHOA podría interrumpir la colonización de nuevos tejidos y revertir la plasticidad de la membrana metastásica.Mecanismo:Reorganiza la composición lipídica de la membrana, dificultando la adaptación de células tumorales en un nuevo microambiente.Inhibe la activación de receptores de adhesión, afectando la interacción de la célula metastásica con su entorno.Potencia la acción de fármacos quimioterapéuticos, al alterar la membrana de células resistentes.Conclusión: Un Nuevo Enfoque Terapéutico Basado en la Fluidez de la MembranaEl 2OHOA representa una estrategia innovadora en la terapia del cáncer, actuando en múltiples fases del desarrollo tumoral:Previene la transformación y proliferación celular en estadios iniciales.Limita la migración e invasión metastásica en fases avanzadas.Dificulta la adaptación de células tumorales en nuevos tejidos metastásicos.Su capacidad de modular la estructura lipídica de la membrana lo convierte en un candidato prometedor para nuevas estrategias terapéuticas en oncología, especialmente en combinación con tratamientos convencionales como la quimioterapia y la inmunoterapia.

Carlagarcia 29/01/25 05:36

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Evolución de la Fluidez de la Membrana Plasmática en la Progresión Tumoral: Impacto en Crecimiento, Invasión y Metástasis La fluidez de la membrana plasmática cambia a lo largo de las diferentes fases del desarrollo tumoral, influyendo en la progresión del cáncer y su capacidad de invasión. Estos cambios se deben principalmente a modificaciones en la composición lipídica y proteica de la membrana. A continuación, se describe cómo varía la fluidez en cada fase del tumor:Fase Previa (Células Normales y Estados Precancerosos)En células normales, la membrana mantiene un equilibrio entre fluidez y rigidez, dependiendo de la cantidad de colesterol, fosfolípidos y proteínas integrales.En estados precancerosos, pueden comenzar alteraciones en la composición lipídica, con una leve reducción del colesterol y cambios en los ácidos grasos de los fosfolípidos, lo que puede aumentar la fluidez de la membrana.Fase de Iniciación (Transformación Neoplásica)Las células sufren mutaciones que alteran la homeostasis lipídica, promoviendo cambios en la fluidez.Aumenta la cantidad de ácidos grasos insaturados y disminuye el colesterol en la membrana, lo que incrementa la fluidez.Este aumento facilita la activación de receptores de señales oncogénicas y la movilidad celular.Fase de Promoción (Crecimiento Tumoral Local)Se mantiene la alta fluidez de la membrana debido a un aumento de fosfolípidos con cadenas insaturadas.Mayor expresión de proteínas de membrana implicadas en proliferación celular, como receptores de factores de crecimiento.El colesterol puede acumularse en regiones específicas (raft lipid), favoreciendo microdominios funcionales para la activación de señales de crecimiento.Fase de Progresión (Invasión y Metástasis)La fluidez de la membrana se incrementa significativamente para facilitar la movilidad celular.Aumenta la presencia de esfingolípidos y la redistribución de proteínas de adhesión celular, permitiendo que las células tumorales se desprendan y migren.Se reduce la rigidez en la membrana de células metastásicas, favoreciendo su capacidad para atravesar barreras tisulares y entrar en la circulación.Fase Final (Metástasis y Adaptación en Nuevos Tejidos)La fluidez de la membrana se adapta al nuevo microambiente metastásico.Algunas células metastásicas pueden readquirir cierta rigidez para favorecer la adhesión en nuevos tejidos.Se reorganizan los dominios lipídicos y proteicos para interactuar con las señales del nuevo nicho metastásico.En conclusión, la fluidez de la membrana aumenta progresivamente desde la fase inicial hasta la fase de invasión, facilitando la proliferación y migración de células tumorales. Sin embargo, en la etapa metastásica, las células pueden modular su fluidez dependiendo del entorno en el que se establezcan.

Carlagarcia 28/01/25 22:02

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Hola Reydelfixing,Muy resumido: La molécula de Ability es un derivado modificado del ácido linoleico que actúa sobre los receptores PPAR. Como ocurre con otras moléculas patentadas por Pablo que he visto, se le añade un grupo hidroxilo para potenciar su interacción con las membranas celulares.Con más detalle:El ácido α-hidroxi linoleico (α-HLA) es un derivado del ácido linoleico que, gracias a la adición de un grupo hidroxilo (-OH) en su estructura, adquiere propiedades únicas para potenciar su interacción con las membranas celulares y los receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).Interacción con la membrana celular:El grupo -OH del α-HLA incrementa la polaridad de la molécula, permitiendo que interactúe tanto con las cabezas polares como con las colas lipídicas de la bicapa de la membrana celular. Esto genera un efecto de "anclaje parcial", que estabiliza su posición en la interfase de la membrana.Además, al permanecer más tiempo en la membrana, el α-HLA funciona como un reservorio local, liberándose gradualmente hacia el interior celular. Esto no solo prolonga su presencia activa, sino que también asegura su disponibilidad para interactuar con proteínas transportadoras intracelulares, como las proteínas de unión a ácidos grasos (FABPs), que transportan el compuesto al núcleo, donde se encuentran los PPARs.El mayor tiempo de residencia en la membrana que proporciona el grupo -OH del α-HLA mejora la activación sostenida de los PPARs, ya que la molécula está constantemente disponible en el entorno celular.Ventajas terapéuticas:Mayor duración de acción farmacológica: Al permanecer más tiempo en la membrana celular, el α-HLA prolonga su efecto terapéutico, lo que podría reducir la frecuencia de administración del fármaco.Activación más eficiente y localizada de los PPARs: Esto permite un efecto específico en tejidos diana, como el hígado, músculo o tejido adiposo, reduciendo el riesgo de efectos secundarios sistémicos.Optimización de la biodisponibilidad: Al actuar como un reservorio en la membrana, se asegura una mayor disponibilidad del compuesto para los procesos de transporte intracelular y activación de los PPARs.Sinergia con otros lípidos: La localización en la membrana facilita interacciones beneficiosas con otros lípidos bioactivos, amplificando su acción biológica.En resumen:El grupo -OH del α-HLA no solo mejora su afinidad por las membranas celulares, sino que también lo convierte en un modulador más eficiente de los PPARs. Este mecanismo prolonga su actividad farmacológica y maximiza sus beneficios terapéuticos.Finalmente, cabe recordar que, aunque esta molécula fue patentada por Pablo, se licenció a Ability, quienes llevaron a cabo los estudios necesarios para determinar sus mecanismos de acción y su potencial en el tratamiento del cáncer. Por tanto, es lógico que ellos sean quienes decidan los principales mecanismos de acción de la molécula. Más información aquí: https://abilitypharma.com/es/menu-principal/i-d/abtl0812

Carlagarcia 28/01/25 21:50

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Hombre Yanico, La falta eficacia estadística con los no metilados la sabemos ahora, a toro pasado, pero cualquiera descarta a este subgrupo antes de empezar el ensayo solo por una sospecha. Sin embargo, aún cabe la posibilidad que con una población más grande, como los 450 pacientes del ensayo de fase 3 de Niraparib, se pueda observar una pequeña pero estadísticamente significativa eficacia.

Carlagarcia 28/01/25 21:47

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Hola Inversorprevisor,El ensayo fase 3 que comentas de Niraparib con 450 pacientes es este: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06388733?cond=glioblastoma&intr=Niraparib%20&aggFilters=status:rec&rank=1. Está enfocado hacia pacientes con el MGMT no metilado, te explico:El Niraparib tiene un mecanismo alternativo al de la Temozolomida (TMZ), ya que inhibe PARP, bloqueando una vía de reparación del ADN diferente a la que actúa TMZ. Este mecanismo no depende de la metilación de MGMT, lo que lo hace potencialmente más efectivo para aquellos pacientes que no responden bien a TMZ debido a la capacidad de reparación del daño mediada por el gen MGMT.Esto representaria una posible solución para el subgrupo de pacientes con gen MGMT no metilado, que no está mostrando eficacia estadística en nuestro ensayo CLINGLIO. En un futuro, se podría evaluar si 2OHOA resulta más efectivo como coadyuvante con Niraparib que con TMZ en este subgrupo no metilado, dado que Niraparib podría superar las limitaciones que enfrenta TMZ debido a su dependencia de MGMT.Resultados del Estudio Fase 0/2 de Niraparib en Pacientes con Glioblastoma: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05076513Un ensayo Fase 0/2 evaluó la eficacia de Niraparib, un inhibidor de PARP, en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (GBM), específicamente en aquellos con tumores MGMT no metilados.Número de pacientes: 46 pacientes en fase 0, de los cuales 19 de 27 con tumores no metilados avanzaron a la fase 2.Tratamiento: Los pacientes recibieron Niraparib (300 mg/día o 200 mg/día) durante 4 días antes de la cirugía, seguido de radioterapia. Se midió la farmacocinética (PK) y la inhibición de PARP en el tejido tumoral.Resultados de Eficacia:Mediana de PFS (Supervivencia libre de progresión): 11.7 meses.Efecto comparado con sin tratamiento: La mediana de PFS con Niraparib fue significativamente superior a lo que se observaría en pacientes sin tratamiento o solo con TMZ. Aunque los datos completos de supervivencia global (OS) aún no se reportan, la PFS sugiere un beneficio notable en comparación con el tratamiento estándar.Efectos Secundarios:Trombocitopenia grado 4 en 5 pacientes, pero todos los efectos se resolvieron sin secuelas.Conclusiones:Niraparib alcanzó concentraciones farmacológicas relevantes en los tumores no mejorados y mostró eficacia clínica con un beneficio significativo en términos de PFS comparado con tratamientos previos.Los ensayos futuros de fase 3 compararán Niraparib con Temozolomida para confirmar su impacto en la supervivencia global.Este enfoque podría representar una solución esperanzadora para los pacientes con glioblastoma MGMT no metilado. Además, en un futuro, se podría explorar si 2OHOA combinado con Niraparib es más efectivo que con TMZ, optimizando así los resultados en este subgrupo.

Carlagarcia 28/01/25 20:47

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Hola Inversorprevisor,Ya no me acordaba de que había comentado esto. Sí, creo que siempre es importante valorar las interacciones entre fármacos al administrarlos conjuntamente, ya que estas pueden influir tanto positiva como negativamente en la eficacia.En cuanto a Laminar, ya se estudió en 2012 la interacción entre 2OHOA (LAM561) y temozolomida (TMZ) en modelos animales (puedes ver el estudio aquí: PNAS), y los resultados mostraron que actuaban de forma sinérgica. Sin embargo, al trasladar estos resultados a humanos, siempre existe la posibilidad de que surjan interacciones y mecanismos compensatorios distintos, como una mayor expresión del gen MGMT, que podría alterar la eficacia en pacientes con glioblastoma no metilado.Por otro lado, la falta de eficacia observada en el grupo no metilado podría estar relacionada con muchos más factores. Uno de los posibles mecanismos es la adaptación del glioblastoma frente a la temozolomida (TMZ). Estas adaptaciones podrían no solo generar resistencia a TMZ, sino también a LAM561 (2OHOA). La administración conjunta de TMZ y LAM561 podría generar una presión selectiva simultánea que favorezca la aparición de subpoblaciones resistentes a ambos fármacos, lo que podría reducir la eficacia de LAM561 a largo plazo. Si este fuera el caso, tal vez sería posible considerar la administración secuencial de estos fármacos, especialmente en el subgrupo no metilado, para reducir la velocidad o magnitud de la resistencia.

Carlagarcia 27/01/25 07:05

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Hola Zheppo,No sé si he entendido bien tu pregunta, pero mi referencia iba al subgrupo de metilados, no al grupo total.Lo que Laminar confirma en su comunicado es lo siguiente:No se alcanzó la significación estadística (en las 66 PFS del grupo total, no en el subgrupo de metilados) al comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) entre todos los pacientes del brazo placebo + SoC y el grupo LAM561 + SoC.Es importante remarcar que el estudio sigue en marcha, con varios pacientes activos en distintas fases de seguimiento. Por tanto, los resultados pueden variar a medida que cada paciente avanza. Hasta que no se analicen todas las PFS del subgrupo de metilados (y no las del total), no se podrá valorar la significación estadística de esos datos ni confirmar las diferencias observadas.En relación con la aprobación condicional, la cuestión relevante es por qué el grupo de no metilados no ha respondido de forma similar al de metilados y cómo esto ha influido en la significación estadística de las 66 progresiones. Sin embargo, considero que solo Laminar, al recopilar todos los datos, puede ofrecer una respuesta fundamentada. Además, si encuentran un fundamento científico sólido, podrían plantearse rediseñar un segundo ensayo que demuestre eficacia en toda la población

Carlagarcia 26/01/25 06:09

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Hola Jordi4,Estaba previsto obtener la aprobación condicional con 66 progresiones y obtenerla en 2026, dado que es un Orphan Drug. Asumiendo que el ensayo del LAM561 hubiera seguido la distribución histórica, de las 66 progresiones cabría esperar unas 30 progresiones de pacientes metilados y unas 36 de pacientes no metilados. Ahora tenemos datos de unas 50 progresiones de pacientes metilados, unas 20 más (un 66% más) de las que estaban previstas como necesarias para pedir la comercialización condicional.¿Tanto ha bajado el poder estadístico de las progresiones de los pacientes metilados en este tiempo como para empezar a hablar de 2028? Cuando observo las curvas, no veo cruces incoherentes que sugieran que el beneficio se debe únicamente a unos pocos pacientes excepcionales, sino que parece que toda la población metilada se está beneficiando, con un Hazard Ratio claramente superior. Sí, es cierto que, de solicitarse la aprobación condicional, esta se haría para el subgrupo de pacientes metilados. Sin embargo, estos subgrupos ya están estratificados en la mayoría de los ensayos realizados con Temozolomida a partir de los resultados del ensayo de Stupp de 2005, y se han estado utilizando ampliamente en la literatura científica y médica.De hecho, es práctica común en los centros oncológicos de referencia realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico histológico. Esto incluye:Biopsia para diagnóstico histológico:En la mayoría de los casos, se realiza una biopsia quirúrgica (en resección completa o parcial del tumor) o una biopsia estereotáctica (menos invasiva), considerada estándar para diagnosticar glioblastoma.La biopsia permite confirmar el diagnóstico mediante análisis histológicos, identificar subtipos tumorales y diferenciar el glioblastoma de otras patologías (como metástasis cerebrales, linfomas o lesiones benignas).Estado de metilación del promotor MGMT:En los centros oncológicos avanzados, también se realiza de manera rutinaria el análisis molecular del estado de metilación del promotor MGMT en el tejido obtenido por biopsia. Este biomarcador es clave para predecir la respuesta a la Temozolomida, el tratamiento estándar para el glioblastoma, ya que los pacientes con promotor metilado tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de este fármaco.Estas prácticas están respaldadas por las principales guías clínicas internacionales (como las de la Sociedad Europea de Oncología Médica - ESMO, la Asociación Americana de Oncología Clínica - ASCO, y la NCCN), que recomiendan:Realizar un diagnóstico histológico mediante biopsia.Llevar a cabo pruebas moleculares como la determinación de la metilación MGMT, además de otros biomarcadores relevantes (como IDH, ATRX, etc.).Limitaciones en la práctica real: Aunque estas prácticas son estándar en centros de referencia, no siempre se realizan de manera uniforme fuera de estos contextos. Por ejemplo:En hospitales con recursos limitados o en sistemas sanitarios menos desarrollados, los análisis moleculares pueden no estar disponibles o ser solicitados solo en casos seleccionados.En pacientes con tumores en localizaciones de alto riesgo o con comorbilidades severas, se puede evitar la biopsia y basar el diagnóstico únicamente en neuroimagen (aunque esto es menos común).Además, considerando el perfil de riesgo/beneficio del Standard of Care actual en pacientes no metilados, es cuestionable desde un punto de vista médico y científico si estos pacientes deberían pasar por una quimioterapia, dado su limitado beneficio en este grupo. La evidencia existente muestra que los pacientes no metilados tienden a tener una respuesta significativamente menor a la Temozolomida, lo que refuerza la lógica de priorizar a los pacientes metilados para una posible aprobación condicional. Por tanto, no debería sorprender a nadie que un ensayo coadyuvante con la Temozolomida solicite y logre una primera aprobación condicional para el subgrupo de pacientes metilados. Esto sería aún más lógico si, tras los análisis de farmacocinética y farmacodinámica, se puede aportar una explicación racional de por qué en un grupo se ha observado un beneficio y en otro no.Una aprobación condicional se otorga con los términos y condiciones que requiere la EMA, como pudieran ser compromisos formales para realizar estudios adicionales postcomercialización, la recopilación de datos de supervivencia global (OS) en el resto de la población del ensayo, y el seguimiento continuo de la seguridad y eficacia del medicamento en condiciones reales. Aunque la EMA puede ser flexible con subgrupos específicos (como los pacientes metilados) cuando el beneficio está bien demostrado, también exigirá, para la aprobación definitiva, que se presenten evidencias sólidas que respalden el balance beneficio-riesgo para este subgrupo en particular. Por lo tanto, estas condiciones no solo permitirían la comercialización del medicamento en el subgrupo más beneficiado, sino que también acelerarían la generación de evidencias adicionales necesarias para respaldar una futura aprobación definitiva. Obviamente, es posible el escenario que tú planteas y que la aprobación se retrase hasta 2028 o incluso más allá. Sin embargo, tampoco veo sistemáticamente descartable el escenario que planteo yo, y creo que Laminar debería estar trabajando activamente en esta dirección, dado el beneficio claro que se observa en los pacientes metilados y el potencial para ofrecerles una solución terapéutica cuanto antes. La EMA es rigurosa, pero tampoco es inhumana cuando un medicamento muestra un perfil de riesgo/beneficio claro para un subgrupo específico de pacientes en una enfermedad devastadora como el glioblastoma