Participaciones del usuario Carlagarcia

Carlagarcia 21/05/25 04:58

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

La reciente ronda de financiación Serie B de $52 millones de Alpheus Medical ha sido respaldada por varios fondos de capital riesgo y filantrópicos especializados en salud y oncología: Sontag Innovation Fund: Venture philanthropy centrado en acelerar soluciones para diagnosticar, tratar y curar el cáncer cerebral, aprovechando una red de científicos y hospitales. The Sontag FoundationSamsara BioCapital: Firma de capital riesgo que colabora con científicos y emprendedores para traducir ciencia innovadora en medicamentos transformadores. LinkedInOrbiMed: Una de las mayores firmas de inversión dedicadas a la salud, con un enfoque global en biotecnología y dispositivos médicos.HealthQuest Capital: Proporciona capital de crecimiento a empresas que transforman la atención médica, incluyendo dispositivos médicos y servicios de salud. Growth Cap Advisory+2HealthQuest Capital+2LinkedIn+2BrightEdge Fund: Fondo de inversión de impacto de la American Cancer Society, que invierte en empresas emergentes centradas en oncología. LinkedIn+1Cancer.org+1Brain Tumor Investment Fund: Fondo de venture philanthropy afiliado a la National Brain Tumor Society, que invierte en empresas que desarrollan productos para mejorar la vida de los pacientes con tumores cerebrales. Kiyatec+7Fondo Tumores Cerebrales+7WeDeal+7Action Potential Venture Capital: Fondo de capital riesgo de GSK centrado en medicinas bioelectrónicas y tecnologías de neuromodulación.

Carlagarcia 21/05/25 04:51

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La terapia sonodinámica (SDT) desarrollada por Alpheus Medical representa una aproximación innovadora y no invasiva para el tratamiento de gliomas de alto grado recurrentes. Esta estrategia combina la administración oral de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) —un precursor metabólico que se acumula selectivamente en células tumorales— con ultrasonido difuso de baja intensidad (LIDU™). La activación por ultrasonido desencadena la formación de especies reactivas de oxígeno que inducen daño celular y apoptosis, todo ello sin necesidad de cirugía, anestesia o imagen guiada, lo que permite una administración ambulatoria cómoda y segura. En su estudio clínico de fase 1/2 (NCT05362409), presentado en la reunión anual de la Society of Neuro-Oncology, Alpheus trató a 12 pacientes con glioblastoma recurrente, distribuidos en tres cohortes según duración de sesión (60, 90 y 120 minutos). El tratamiento fue bien tolerado y no se reportaron muertes relacionadas ni eventos adversos graves. Los resultados mostraron una mediana de supervivencia global de 15,7 meses y una supervivencia libre de progresión de 5,5 meses, cifras notablemente superiores a los valores históricos para esta población, que suelen situarse en 6–8 y 1,8 meses respectivamente. No obstante, el estudio presenta importantes limitaciones metodológicas: fue abierto, no aleatorizado ni controlado, con una muestra reducida y pacientes con un estado funcional relativamente conservado (Karnofsky ≥70). Esto introduce un riesgo elevado de sesgo de selección, y limita la validez externa de los resultados. Pese a ello, el perfil de seguridad y la viabilidad ambulatoria del tratamiento lo posicionan como una posible opción para pacientes que no pueden recibir otras terapias más agresivas. Al comparar este enfoque con el estudio CLINGLIO (NCT04250922), que evalúa la eficacia de LAM561 combinado con temozolomida (TMZ) y radioterapia, emergen diferencias clave. CLINGLIO se enfoca en pacientes recién diagnosticados, con glioblastoma IDH1 wildtype, que ya han sido sometidos a resección total o parcial. A diferencia de Alpheus, este ensayo admite un estado funcional más deteriorado (Karnofsky >50), y está diseñado como un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, lo que garantiza mayor rigor científico. Los dos tratamientos, por tanto, se dirigen a momentos distintos del curso de la enfermedad. Mientras que la combinación LAM561+TMZ pretende mejorar la eficacia del tratamiento estándar desde el inicio, la SDT de Alpheus busca ofrecer una alternativa terapéutica segura y eficaz en pacientes con enfermedad recurrente y escasas opciones disponibles. En caso de aprobación regulatoria, ambas terapias podrían coexistir sin competir directamente, ya que ocuparían nichos terapéuticos diferentes. Es más, podría explorarse en el futuro una posible sinergia entre ellas. Dado que LAM561 actúa sobre rutas metabólicas específicas y la SDT utiliza mecanismos físicos para inducir muerte celular, su combinación secuencial o simultánea podría ser complementaria, ampliando las opciones en un panorama clínico históricamente limitado como el del glioblastoma.

Carlagarcia 20/05/25 10:13

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No sé, porqué en teoría el ritmo de eventos debería descender incorporando más pacientes metilados y posteriormente metilados que responden al tratamiento.Como dato más reciente: En el estudio aleatorizado de Hegi et al. (2005), que comparó radioterapia sola frente a radioterapia + temozolomida (TMZ) en glioblastoma recién diagnosticado, se evaluó el impacto de la metilación del promotor de MGMT sobre la supervivencia: Pacientes con promotor de MGMT metilado tratados con RT + TMZ: mediana de supervivencia global de 21,7 meses (IC 95 % 17,4–30,4).Pacientes con promotor de MGMT no metilado tratados con RT + TMZ: mediana de supervivencia global de 12,7 meses (IC 95 % no informado en el artículo).La metilación del promotor de MGMT se asoció con una reducción del riesgo de muerte del 55 % (HR = 0,45; IC 95 % 0,32–0,61; P < 0,001) y una supervivencia a 2 años del 46 % frente al 13,8 % en los no metilados A estos 21,7 meses añádele lo meses que estimes que pudiera agregar el LAM561 en los metilados del brazo experimental

Carlagarcia 20/05/25 09:12

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Faltaría saber de los 70 actuales cuantos son metilados para poder proyectar más o menos el número de eventos del grupo metilado a las 90 OS y si ese número de eventos es mínimo si la EMA va a poder evaluar la aprobación condicional (yo ya doy por hecho que si hay aprobación está será condicional) con los eventos de las PFS o si por diseño y dosier cerrado la oportunidad de aprobación con datos de PFS ya pasó a las 66 PFSAh, y otra que me viene, la salida será Ibex, Nsadac,..

Carlagarcia 19/05/25 12:24

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Sí, pero yo creo que el modelo optimismo/minorista está agotado y toca cambiar y jugar en la liga profesional donde en teoría todo paso un escrutinio sistemático. Algo que creo que todos vamos aprendiendo a hacer aunque sea a base de ...

Carlagarcia 19/05/25 11:30

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Personalmente, considero que, si el hazard ratio observado actualmente en PFS se traslada también a OS —algo que aún no tengo del todo claro—, el escenario más probable sería una aprobación condicional en 2026, siempre y cuando un número suficientemente significativo de los 90 eventos de OS corresponda al brazo metilado, lo cual me genera aún más dudas dada la disparidad histórica entre los grupos metilado y no metilado. El equipo de Laminar es quien mantiene el contacto con el comité y con la EMA, y al disponer de todos los datos son, sin duda, los más capacitados para proyectar con precisión la evolución de esos 90 eventos de OS. En la reunión mostraron certeza respecto a una aprobación en 2026, pero habría valorado más escuchar que también están preparando el escenario de una no aprobación en ese plazo, y que esa posibilidad forme parte de las opciones para la entrada de capital. En otras palabras, no se trata solo de maximizar el royalty, sino de asegurar cuanto antes el cash necesario para lanzar el estudio confirmatorio en la población metilada, idealmente con aprobación de la FDA. Creo firmemente que la seguridad y ausencia de efectos adversos demostradas de LAM561 en glioblastoma representarán un antes y un después en oncología en cuanto se confirme la eficacia que estamos observando. Estoy convencido de que tanto EMA como FDA allanarán el camino para su aprobación, pero aún queda un trecho antes de darla por segura en 2026. Además, es posible que nos falten detalles que Laminar no puede revelar en una junta, por ejemplo la opción de que, ante la falta de eventos en el brazo metilado para las 90 OS, el regulador decida basarse en el HR de PFS para autorizar una aprobación condicional. Es complicado anticipar el desenlace. Sin embargo, tras los webinars en los que se interpretó el "adelante sin modificaciones" queda confiar en que hayan aprendido la lección y trasladen solo el optimismo verdaderamente fundado.

Carlagarcia 19/05/25 10:16

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Yo entiendo que desde la Dirección de la empresa se tengan que contar medias verdades, y creo que son lo más honestos que se puede ser dadas las circunstancias, de hecho creo que son de lo mejor que hay en el sector, pero la experiencia me dice que no se tienen que hacer interpretaciones en base a lo que digan a medias.

Carlagarcia 19/05/25 10:06

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Sí, pero me recuerda un poco aquello de que seguir adelante sin modificaciones es que los estamos haciendo muy bien y por otro lado que es una estadísitica muy complicada y lo único importante de la estadística es decir que ha sido pactada con la EMA. Y después, cuándo todo el pescado está vendido sale un forero por aquí con detalles adicionales:For that purpose, based on the conditional power, the interim results will be classified into the following zones: favourable, unfavourable or promising. If the interim results fall in the promising zone, then it is planned to increase the total number of events both for PFS and OS by up to 50%, with up to 99 events for PFS and up to 135 events for OS. The total sample size will also be increased to up to 210 patients to ensure the desired number of events within a realistic time. If the interim results are favourable or unfavourable, the study size will remain as initially planned with 66 events for PFS and 90 for OS, collected from 140 patients.

Carlagarcia 18/05/25 08:37

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Sí, pero no entraron en detalles porqué no habrá otro efecto ventana en el readout de las 90 OS siendo el caso que, por lógica, la mayor parte de esas 90 OS serán del subgrupo no metilado.Solo ellos saben el dosier que pactaron de antemano con la EMA y que les lleva a confiar en una aprobación definitiva o por lo menos condicional las 90 OS, pero: Para poder demostrar de manera fiable la eficacia en el subgrupo de pacientes con MGMT metilado —cuando en el corte a 90 muertes la mayoría de los eventos provienen de los no metilados— es clave que el protocolo haya previsto y protegido ese análisis de subgrupo. En la práctica, esto se instrumenta de la siguiente forma: Análisis jerárquico (hierarchical testing)Definición pre-especificada: en el protocolo debe haberse establecido que, si bien la hipótesis primaria es la comparación global de OS, existe una hipótesis confirmatoria secundaria para el subgrupo MGMT-metilado.Asignación de parte del alfa: se reserva una porción del nivel de significancia (por ejemplo, α=0,05) para esa comparación en metilados. De ese modo, aunque el test primario no alcance p<0,05, el análisis en metilados puede “heredar” o disponer de su propio umbral de significación sin inflar la tasa de error tipo I.Modelos estratificados o ajustadosLog-rank estratificado: se puede estratificar el test de log-rank por estado de MGMT (metilado vs no metilado). Así, el modelo de Cox proporcional calcula un hazard ratio (HR) global ajustado por MGMT y otras variables pronósticas, mejorando la precisión en el subgrupo relevante.Interacción tratamiento×MGMT: incluir un término de interacción en el modelo de Cox permite probar si el efecto del tratamiento difiere de manera estadísticamente significativa entre los metilados y los no metilados.Estimación directa en el subgrupoCurvas de Kaplan–Meier separadas: presentar KM de OS para metilados en brazo LAM561 vs placebo, con su mediana (o “no alcanzada”) e IC 95 %.HR y p-valor de log-rank en metilados: aunque solo haya, digamos, 30–40 eventos entre metilados, un HR<1 con p<0,05 (ajustado) confirmaría eficacia en ese subgrupo.Control de multiplicidadSi hay más de un subgrupo o varias hipótesis exploratorias (p. ej. edad, sexo), el protocolo debe especificar un plan de corrección (Bonferroni, Holm, o fallback) o jerarquía de pruebas para no inflar falsos positivos.En ausencia de corrección pre-especificada, el análisis en metilados se considerará exploratorio y requerirá confirmación en un estudio posterior.Medidas alternativas de eficaciaRestricted Mean Survival Time (RMST): comparar el área bajo la curva de supervivencia hasta un punto fijo puede ser más sensible cuando hay pocos eventos.Tasas de supervivencia a 12/18 meses: si en metilados se observa un salto clínicamente relevante (p. ej. 60 % vs 40 %), refuerza la señal incluso con pocos fallecimientos.Posible diseño enriquecido en futuros ensayosSi el efecto en metilados se confirma, un estudio posterior podría reclutar solo MGMT-metilados, maximizando el número de eventos en el grupo de interés y evitando dilución por no-respondedores. En definitiva, la validación de eficacia en los metilados depende de que: El protocolo contenga un análisis jerárquico o un test pre-especificado para ese subgrupo,Se haga un modelo estratificado/ajustado y se reserve α para la comparación,Se informe HR, curvas de Kaplan–Meier y p-valor sobre solo los pacientes metilados,Y —si el plan lo contempla— se empleen métodos complementarios (RMST, tasas de supervivencia) para reforzar la robustez de los resultados.

Carlagarcia 18/05/25 08:12

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Hola Yaniko,Creo que escuché algo de que de los tres resultados posibles había justo había salido el que no nos habían comentado en los webinars y que los resultados de eficacia fueron en un solo subgrupo con lo que se consideraba que el 2024 ha sido un buen año.Como bien han comentado fue una junta a la Koreana del Norte en la que se perdió la oportunidad de explicar porqué se produjo ese diferencial a los accionistas de forma abierta.