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Carlagarcia

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Carlagarcia 08/06/25 07:07
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Hola Pautados,Creo que con los resultados actuales el escenario más probable esa aprobación condicional pero no és el único escenario posible.
Carlagarcia 06/06/25 06:36
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
J, tienes que buscar las patentes por la molécula o por el inventor no por el nombre de investigación o código de desarrollo.
Carlagarcia 06/06/25 06:23
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Hola Yaniko,Como vaya muy, pero que muy bien, pero la EMA no lo apruebe, porque el Comité Independiente, además de zamparse una mariscada en cada reunión, en la de las 66 PFS, tenía que haber solicitado aumentar el número de pacientes del grupo Metilado hasta los 210 pacientes de la zona favorable según estaba previsto en el protocolo del ensayo. Y además, la EMA considere que no solo hay pocos pacientes, sino que los datos abiertos no sirven, porque tienen riesgo de sesgo y esa posibilidad no estaba incluido en el dossier. Nos van a felicitar por los resultados, pero nos van a pedir empezar de cero con una fase 3 bien hecha.Y ya sabes lo que va a tocar: repetir el tema de las rondas y los webinars para costear una fase 3 con no menos de 500 pacientes, porque los fondos a la valoración que los minoritarios hemos comprado siguen sin entrar y menos desde que no es eficaz en no metilados y la competencia en glioblastoma nos haya adelantado. Vas a tener que ir a Benidorm, pero no en un Skoda Karoq de 20 años de antigüedad, sino en el autobús del Imserso.Ah seguramente por ese entonces el personal de Laminar también estará disfrutando de su merecida pensión pero en Formentera con la barca.
Carlagarcia 05/06/25 19:04
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Notícia del día: IBRILATAZAR (ABTL0812) de AbilityPharma aumenta la eficacia de la quimioterapia y duplica la supervivencia global en pacientes con cáncer de pulmón escamosohttps://www.abilitypharma.com/es/menu-principal/media-center/notas-de-prensa/ibrilatazar-(abtl0812)-de-abilitypharma-aumenta-la-eficacia-de-la-quimioterapia-y-duplica-la-supervivencia-global-en-pacientes-con-cancer-de-pulmon-escamosoEn este caso se administra de forma sostenida como terapia de mantenimiento y y aumenta un 40% la PFS + dobla la OS
Carlagarcia 05/06/25 16:52
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Sí, es una anterior. Tira atrás unos meses en el chat y verás lo que comentamos en su momento. Creo recordar que allí la enlacé.
Carlagarcia 05/06/25 11:55
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
El asunto creo que no tiene nada de turbio como comenté hace un tiempo aquí: La molécula es una patente de Pablo y por extensión de Laminar y Carles Domènech y por extensión Ability son quiénes han realizado los estudios en oncología y entiendo que también tienen patentado su uso en esta área. Se licenció en un fase previa a los estudios en modelos animales para tumor por lo que no es de esperar un gran porcentaje de royalties ni que estos lleguen antes de la comercialización de la molécula. No es inusual que las pharmas desvelen datos de royalties y que los contratos incluyan cláusulas de confidencialidad. De allí quizás el mosqueo de Carles en Linkedin cuando se le posteó algo de Laminar tras la publicación de unos resultados de Ability, y de allí quizás también que ya no esté en el pipeline Laminar.
Carlagarcia 05/06/25 05:48
Ha comenzado a seguir al usuario Tenistico
Carlagarcia 04/06/25 21:31
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Eso es porqué el sector de la salud se mueve principalmente a través de la medicina basada en la evidencia. A más evidencia más creyentes y las inmunoterapias llevan un trackrecord muy importante de evidencia de eficacia y mayor seguridad que la quimio hasta el punto de que muchos ya no ven más allá.
Carlagarcia 29/05/25 06:54
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Como va la limpieza Mancolepanto?Ayer la FDA dio ok para iniciar un ensayo para una aprobación acelerada con solo 15 pacientes sin brazo control: https://finance.yahoo.com/news/taysha-gene-therapies-announces-pivotal-200100661.html?guccounter=1&guce_referrer=aHR0cHM6Ly93d3cuZ29vZ2xlLmNvbS8&guce_referrer_sig=AQAAAEwu789MRXCUBQNOBUuTAkx9phcB-V_wJ-WF2KV8QWn8OTL1Anrjyn5yxsYACK-jA9ph14wY7KYotrRDSrBAFLXeJtyWLOXgDU9EbKD7VAYEBiNoS9RbNnx9d_AGYo2r0iR5H7fh92ZB5kbiLPwaniXhRpqaMfS1y6nATzrpW2LP  A ver si conseguimios lo mismo con nuestra diminuta "n" metilada...
Carlagarcia 25/05/25 06:20
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Gracias inversorprevisor!Si algún día coincidis con el Dr. Foncillas o el Dr. Estallé, dadle las gracias de mi parte. Sin su descubrimiento hoy estaríamos fuera de juego.
Carlagarcia 23/05/25 06:37
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Gracias Mancolepanto,Creo que no se debería tomar como referencia la comercialización de un segunda línea con la de un Orphan drug:En el caso de un medicamento huérfano como para el glioblastoma multiforme (GBM) —que además cuenta con la designación de "Orphan Drug" por parte de la FDA— el proceso de comercialización en Europa tras la aprobación por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) suele ser más rápido que para fármacos estándar, aunque no inmediato.Plazos estimados desde la aprobación por la EMA:Una vez que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) emite una opinión positiva, se necesitan unos 2 a 3 meses para que la Comisión Europea (CE) emita la autorización de comercialización formal. A partir de ahí, comienza el proceso de acceso al mercado.Acceso al mercado:En países como Alemania, la comercialización puede comenzar casi de inmediato, apenas unas semanas tras la aprobación europea, ya que el reembolso inicial está garantizado durante el primer año. En Francia, es posible que se habilite el acceso mediante autorizaciones temporales de uso (ATU) en un plazo de 3 a 6 meses, lo que permitiría comenzar a facturar incluso antes del precio oficial. En otros mercados como España o Italia, es habitual que el proceso de financiación y fijación de precio se alargue entre 12 y 18 meses tras la autorización, por lo que la entrada real al mercado podría darse en el segundo semestre de 2027.¿Qué es el acceso temprano?El acceso temprano es un mecanismo que permite que ciertos pacientes accedan al medicamento antes de que esté completamente aprobado o financiado, cuando se dan condiciones como enfermedad grave, falta de alternativas y resultados clínicos prometedores. El fabricante puede ofrecer el fármaco en estos casos bajo acuerdos específicos.Existen diversas formas de acceso temprano en Europa, como el uso compasivo, las autorizaciones temporales de uso (ATU) o los acuerdos de comercialización anticipada con riesgo compartido. En algunos países, como Alemania o Francia, esto puede traducirse en facturación real desde los primeros meses tras la aprobación.¿Cuándo empieza a generar negocio LAM561?Si LAM561 obtiene la aprobación de la EMA en 2026, los primeros ingresos comerciales podrían generarse en:3 a 6 meses después de la aprobación, si se activa acceso temprano en países como Francia o Alemania. En estos casos, aunque limitado, el medicamento ya puede empezar a facturarse bajo condiciones especiales.6 a 12 meses tras la aprobación, en el caso de países con procesos de autorización más rápidos o que aceptan comercialización inmediata post-EMA (como Alemania).12 a 18 meses después de la aprobación, en países donde es necesario completar negociaciones de precio y reembolso (como España o Italia). Esto situaría el inicio del negocio pleno en 2027.Relevancia para LAM561:Como medicamento huérfano para glioblastoma, LAM561 podría beneficiarse de estas vías de acceso preferente. Su comercialización podría comenzar de forma progresiva en Europa a lo largo de 2026, generando ingresos parciales desde el acceso temprano, y logrando su entrada a gran escala en 2027 una vez establecidos los acuerdos nacionales de financiación.
Carlagarcia 23/05/25 06:25
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Comparto comparativa hazard ratios Phase 2a de Suvaxm:En el estudio de fase IIa de Ahluwalia et al. (2022), los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado tratados con SurVaxM más temozolomida (TMZ) mostraron mejoras notables en la supervivencia global (OS), especialmente cuando se consideró el estado de metilación del promotor de MGMT. Para valorar la magnitud del beneficio, se calcularon hazard ratios (HR) estimados comparando la mediana de OS alcanzada con SurVaxM frente a los valores históricos reportados por dos fuentes clave: El ensayo de referencia de Stupp et al. (2005), que estableció el estándar de TMZ con radioterapia.Un meta-análisis reciente que agrupa múltiples estudios contemporáneos.Resultados por grupo: ▪ Pacientes con MGMT metilado: Mediana de OS con SurVaxM: 41.4 mesesMediana de OS con TMZ (Stupp 2005): 21.7 mesesMediana de OS con TMZ (meta-análisis reciente): 24.6 mesesEsto se traduce en: HR estimado vs Stupp (2005): 0.52HR estimado vs Meta-análisis reciente: 0.59Interpretación: el riesgo de muerte en pacientes MGMT metilados tratados con SurVaxM fue aproximadamente 48% menor que en el estudio de Stupp y 41% menor que en el meta-análisis. ▪ Pacientes con MGMT no metilado: Mediana de OS con SurVaxM: 16.5 mesesMediana de OS con TMZ (Stupp 2005, estimado): 12.7 mesesMediana de OS con TMZ (meta-análisis reciente): 14.1 mesesEsto da como resultado: HR estimado vs Stupp (2005): 0.77HR estimado vs Meta-análisis reciente: 0.85Interpretación: los pacientes no metilados también se beneficiaron, con una reducción del riesgo de muerte del 23% frente a Stupp y del 15% frente al meta-análisis reciente.  Comparación con LAM561 (Laminar Pharma)Recientemente, Laminar Pharmaceuticals ha reportado nuevos datos clínicos en pacientes MGMT metilados tratados con su fármaco LAM561, en combinación con el tratamiento estándar. Según la actualización de mayo de 2025, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) alcanzó 105.43 semanas (aproximadamente 24.3 meses), frente a las 77.6 semanas reportadas con SurVaxM en este mismo subgrupo de pacientes. Al proyectar el hazard ratio de SurVaxM en comparación con LAM561, se obtiene: HR estimado ≈ 0.74Interpretación: SurVaxM presenta aproximadamente un 26% más de riesgo de progresión en comparación con LAM561 en pacientes MGMT metilados, según las PFS actuales. Este resultado sugiere una ventaja potencial de LAM561 en el control de progresión tumoral, aunque será crucial contar con datos comparativos directos de supervivencia global (OS) para evaluar su impacto clínico global. 
Carlagarcia 22/05/25 16:29
Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Mancolepanto
Carlagarcia 22/05/25 16:29
Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Mancolepanto
Carlagarcia 22/05/25 16:29
Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Mancolepanto
Carlagarcia 22/05/25 16:29
Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Mancolepanto
Carlagarcia 21/05/25 04:58
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
La reciente ronda de financiación Serie B de $52 millones de Alpheus Medical ha sido respaldada por varios fondos de capital riesgo y filantrópicos especializados en salud y oncología: Sontag Innovation Fund: Venture philanthropy centrado en acelerar soluciones para diagnosticar, tratar y curar el cáncer cerebral, aprovechando una red de científicos y hospitales. The Sontag FoundationSamsara BioCapital: Firma de capital riesgo que colabora con científicos y emprendedores para traducir ciencia innovadora en medicamentos transformadores. LinkedInOrbiMed: Una de las mayores firmas de inversión dedicadas a la salud, con un enfoque global en biotecnología y dispositivos médicos.HealthQuest Capital: Proporciona capital de crecimiento a empresas que transforman la atención médica, incluyendo dispositivos médicos y servicios de salud. Growth Cap Advisory+2HealthQuest Capital+2LinkedIn+2BrightEdge Fund: Fondo de inversión de impacto de la American Cancer Society, que invierte en empresas emergentes centradas en oncología. LinkedIn+1Cancer.org+1Brain Tumor Investment Fund: Fondo de venture philanthropy afiliado a la National Brain Tumor Society, que invierte en empresas que desarrollan productos para mejorar la vida de los pacientes con tumores cerebrales. Kiyatec+7Fondo Tumores Cerebrales+7WeDeal+7Action Potential Venture Capital: Fondo de capital riesgo de GSK centrado en medicinas bioelectrónicas y tecnologías de neuromodulación.
Carlagarcia 21/05/25 04:51
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
La terapia sonodinámica (SDT) desarrollada por Alpheus Medical representa una aproximación innovadora y no invasiva para el tratamiento de gliomas de alto grado recurrentes. Esta estrategia combina la administración oral de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) —un precursor metabólico que se acumula selectivamente en células tumorales— con ultrasonido difuso de baja intensidad (LIDU™). La activación por ultrasonido desencadena la formación de especies reactivas de oxígeno que inducen daño celular y apoptosis, todo ello sin necesidad de cirugía, anestesia o imagen guiada, lo que permite una administración ambulatoria cómoda y segura. En su estudio clínico de fase 1/2 (NCT05362409), presentado en la reunión anual de la Society of Neuro-Oncology, Alpheus trató a 12 pacientes con glioblastoma recurrente, distribuidos en tres cohortes según duración de sesión (60, 90 y 120 minutos). El tratamiento fue bien tolerado y no se reportaron muertes relacionadas ni eventos adversos graves. Los resultados mostraron una mediana de supervivencia global de 15,7 meses y una supervivencia libre de progresión de 5,5 meses, cifras notablemente superiores a los valores históricos para esta población, que suelen situarse en 6–8 y 1,8 meses respectivamente. No obstante, el estudio presenta importantes limitaciones metodológicas: fue abierto, no aleatorizado ni controlado, con una muestra reducida y pacientes con un estado funcional relativamente conservado (Karnofsky ≥70). Esto introduce un riesgo elevado de sesgo de selección, y limita la validez externa de los resultados. Pese a ello, el perfil de seguridad y la viabilidad ambulatoria del tratamiento lo posicionan como una posible opción para pacientes que no pueden recibir otras terapias más agresivas. Al comparar este enfoque con el estudio CLINGLIO (NCT04250922), que evalúa la eficacia de LAM561 combinado con temozolomida (TMZ) y radioterapia, emergen diferencias clave. CLINGLIO se enfoca en pacientes recién diagnosticados, con glioblastoma IDH1 wildtype, que ya han sido sometidos a resección total o parcial. A diferencia de Alpheus, este ensayo admite un estado funcional más deteriorado (Karnofsky >50), y está diseñado como un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, lo que garantiza mayor rigor científico. Los dos tratamientos, por tanto, se dirigen a momentos distintos del curso de la enfermedad. Mientras que la combinación LAM561+TMZ pretende mejorar la eficacia del tratamiento estándar desde el inicio, la SDT de Alpheus busca ofrecer una alternativa terapéutica segura y eficaz en pacientes con enfermedad recurrente y escasas opciones disponibles. En caso de aprobación regulatoria, ambas terapias podrían coexistir sin competir directamente, ya que ocuparían nichos terapéuticos diferentes. Es más, podría explorarse en el futuro una posible sinergia entre ellas. Dado que LAM561 actúa sobre rutas metabólicas específicas y la SDT utiliza mecanismos físicos para inducir muerte celular, su combinación secuencial o simultánea podría ser complementaria, ampliando las opciones en un panorama clínico históricamente limitado como el del glioblastoma. 
Carlagarcia 20/05/25 10:13
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
No sé, porqué en teoría el ritmo de eventos debería descender incorporando más pacientes metilados y posteriormente metilados que responden al tratamiento.Como dato más reciente: En el estudio aleatorizado de Hegi et al. (2005), que comparó radioterapia sola frente a radioterapia + temozolomida (TMZ) en glioblastoma recién diagnosticado, se evaluó el impacto de la metilación del promotor de MGMT sobre la supervivencia: Pacientes con promotor de MGMT metilado tratados con RT + TMZ: mediana de supervivencia global de 21,7 meses (IC 95 % 17,4–30,4).Pacientes con promotor de MGMT no metilado tratados con RT + TMZ: mediana de supervivencia global de 12,7 meses (IC 95 % no informado en el artículo).La metilación del promotor de MGMT se asoció con una reducción del riesgo de muerte del 55 % (HR = 0,45; IC 95 % 0,32–0,61; P < 0,001) y una supervivencia a 2 años del 46 % frente al 13,8 % en los no metilados A estos 21,7 meses añádele lo meses que estimes que pudiera agregar el LAM561 en los metilados del brazo experimental  
Carlagarcia 20/05/25 09:12
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Faltaría saber de los 70 actuales cuantos son metilados para poder proyectar más o menos el número de eventos del grupo metilado a las 90 OS y si ese número de eventos es mínimo si la EMA va a poder evaluar la aprobación condicional (yo ya doy por hecho que si hay aprobación está será condicional) con los eventos de las PFS o si por diseño y dosier cerrado la oportunidad de aprobación con datos de PFS ya pasó a las 66 PFSAh, y otra que me viene, la salida será Ibex, Nsadac,..
Carlagarcia 19/05/25 12:24
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Sí, pero yo creo que el modelo optimismo/minorista está agotado y toca cambiar y jugar en la liga profesional donde en teoría todo paso un escrutinio sistemático. Algo que creo que todos vamos aprendiendo a hacer aunque sea a base de ...
Carlagarcia 19/05/25 11:30
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Personalmente, considero que, si el hazard ratio observado actualmente en PFS se traslada también a OS —algo que aún no tengo del todo claro—, el escenario más probable sería una aprobación condicional en 2026, siempre y cuando un número suficientemente significativo de los 90 eventos de OS corresponda al brazo metilado, lo cual me genera aún más dudas dada la disparidad histórica entre los grupos metilado y no metilado. El equipo de Laminar es quien mantiene el contacto con el comité y con la EMA, y al disponer de todos los datos son, sin duda, los más capacitados para proyectar con precisión la evolución de esos 90 eventos de OS. En la reunión mostraron certeza respecto a una aprobación en 2026, pero habría valorado más escuchar que también están preparando el escenario de una no aprobación en ese plazo, y que esa posibilidad forme parte de las opciones para la entrada de capital. En otras palabras, no se trata solo de maximizar el royalty, sino de asegurar cuanto antes el cash necesario para lanzar el estudio confirmatorio en la población metilada, idealmente con aprobación de la FDA. Creo firmemente que la seguridad y ausencia de efectos adversos demostradas de LAM561 en glioblastoma representarán un antes y un después en oncología en cuanto se confirme la eficacia que estamos observando. Estoy convencido de que tanto EMA como FDA allanar­án el camino para su aprobación, pero aún queda un trecho antes de darla por segura en 2026. Además, es posible que nos falten detalles que Laminar no puede revelar en una junta, por ejemplo la opción de que, ante la falta de eventos en el brazo metilado para las 90 OS, el regulador decida basarse en el HR de PFS para autorizar una aprobación condicional. Es complicado anticipar el desenlace. Sin embargo, tras los webinars en los que se interpretó el "adelante sin modificaciones" queda confiar en que hayan aprendido la lección y trasladen solo el optimismo verdaderamente fundado. 
Carlagarcia 19/05/25 10:16
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Yo entiendo que desde la Dirección de la empresa se tengan que contar medias verdades, y creo que son lo más honestos que se puede ser dadas las circunstancias, de hecho creo que son de lo mejor que hay en el sector, pero la experiencia me dice que no se tienen que hacer interpretaciones en base a lo que digan a medias.
Carlagarcia 19/05/25 10:06
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Sí, pero me recuerda un poco aquello de que seguir adelante sin modificaciones es que los estamos haciendo muy bien y por otro lado que es una estadísitica muy complicada y lo único importante de la estadística es decir que ha sido pactada con la EMA. Y después, cuándo todo el pescado está vendido sale un forero por aquí con detalles adicionales:For that purpose, based on the conditional power, the interim results will be classified into the following zones: favourable, unfavourable or promising. If the interim results fall in the promising zone, then it is planned to increase the total number of events both for PFS and OS by up to 50%, with up to 99 events for PFS and up to 135 events for OS. The total sample size will also be increased to up to 210 patients to ensure the desired number of events within a realistic time. If the interim results are favourable or unfavourable, the study size will remain as initially planned with 66 events for PFS and 90 for OS, collected from 140 patients. 
Carlagarcia 18/05/25 08:37
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Sí, pero no entraron en detalles porqué no habrá otro efecto ventana en el readout de las 90 OS siendo el caso que, por lógica, la mayor parte de esas 90 OS serán del subgrupo no metilado.Solo ellos saben el dosier que pactaron de antemano con la EMA y que les lleva a confiar en una aprobación definitiva o por lo menos condicional las 90 OS, pero: Para poder demostrar de manera fiable la eficacia en el subgrupo de pacientes con MGMT metilado —cuando en el corte a 90 muertes la mayoría de los eventos provienen de los no metilados— es clave que el protocolo haya previsto y protegido ese análisis de subgrupo. En la práctica, esto se instrumenta de la siguiente forma: Análisis jerárquico (hierarchical testing)Definición pre-especificada: en el protocolo debe haberse establecido que, si bien la hipótesis primaria es la comparación global de OS, existe una hipótesis confirmatoria secundaria para el subgrupo MGMT-metilado.Asignación de parte del alfa: se reserva una porción del nivel de significancia (por ejemplo, α=0,05) para esa comparación en metilados. De ese modo, aunque el test primario no alcance p<0,05, el análisis en metilados puede “heredar” o disponer de su propio umbral de significación sin inflar la tasa de error tipo I.Modelos estratificados o ajustadosLog-rank estratificado: se puede estratificar el test de log-rank por estado de MGMT (metilado vs no metilado). Así, el modelo de Cox proporcional calcula un hazard ratio (HR) global ajustado por MGMT y otras variables pronósticas, mejorando la precisión en el subgrupo relevante.Interacción tratamiento×MGMT: incluir un término de interacción en el modelo de Cox permite probar si el efecto del tratamiento difiere de manera estadísticamente significativa entre los metilados y los no metilados.Estimación directa en el subgrupoCurvas de Kaplan–Meier separadas: presentar KM de OS para metilados en brazo LAM561 vs placebo, con su mediana (o “no alcanzada”) e IC 95 %.HR y p-valor de log-rank en metilados: aunque solo haya, digamos, 30–40 eventos entre metilados, un HR<1 con p<0,05 (ajustado) confirmaría eficacia en ese subgrupo.Control de multiplicidadSi hay más de un subgrupo o varias hipótesis exploratorias (p. ej. edad, sexo), el protocolo debe especificar un plan de corrección (Bonferroni, Holm, o fallback) o jerarquía de pruebas para no inflar falsos positivos.En ausencia de corrección pre-especificada, el análisis en metilados se considerará exploratorio y requerirá confirmación en un estudio posterior.Medidas alternativas de eficaciaRestricted Mean Survival Time (RMST): comparar el área bajo la curva de supervivencia hasta un punto fijo puede ser más sensible cuando hay pocos eventos.Tasas de supervivencia a 12/18 meses: si en metilados se observa un salto clínicamente relevante (p. ej. 60 % vs 40 %), refuerza la señal incluso con pocos fallecimientos.Posible diseño enriquecido en futuros ensayosSi el efecto en metilados se confirma, un estudio posterior podría reclutar solo MGMT-metilados, maximizando el número de eventos en el grupo de interés y evitando dilución por no-respondedores. En definitiva, la validación de eficacia en los metilados depende de que: El protocolo contenga un análisis jerárquico o un test pre-especificado para ese subgrupo,Se haga un modelo estratificado/ajustado y se reserve α para la comparación,Se informe HR, curvas de Kaplan–Meier y p-valor sobre solo los pacientes metilados,Y —si el plan lo contempla— se empleen métodos complementarios (RMST, tasas de supervivencia) para reforzar la robustez de los resultados. 

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