Prompt 1
Actúa como un bioestadístico senior especializado en ensayos oncológicos event-driven y análisis de supervivencia.
Debes resolver el siguiente problema de forma rigurosa, reproducible y auditable.
Tu respuesta final debe contener exactamente estas 5 secciones, en este orden y sin añadir secciones extra:
1) formulación del problema
2) derivación matemática
3) código Python reproducible
4) resultados
5) interpretación estadística
No inventes resultados.
No llames “exacto” a nada que dependa de una aproximación.
No uses pseudocódigo.
No pidas aclaraciones: resuelve con la información disponible.
No reveles razonamiento interno extendido; muestra solo la derivación matemática necesaria y suficiente.
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PROBLEMA
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El ensayo tiene:
- 144 pacientes
- randomización 1:1
- HR real = 1
- sin pérdidas de seguimiento
El ensayo termina cuando ocurre el evento número 90 de muerte (OS).
Quiero estimar qué mediana de supervivencia global (mOS) es compatible con distintas fechas calendario en las que ocurre el evento 90.
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CALENDARIO DE RECLUTAMIENTO
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El reclutamiento es uniforme dentro de cada tramo.
Fecha | Pacientes acumulados
15/12/2019 | 0
15/03/2020 | 25
15/01/2021 | 25
15/01/2023 | 45
24/05/2023 | 66
06/06/2023 | 75
14/09/2023 | 85
28/09/2023 | 86
23/11/2023 | 101
09/01/2024 | 107
12/04/2024 | 119
06/05/2024 | 128
10/06/2024 | 140
01/07/2024 | 144
No puedes asumir reclutamiento puntual.
Cada paciente debe tener un tiempo de entrada Ai uniforme dentro de su tramo.
Muy importante:
- En el cálculo analítico de p_i(D), integra explícitamente la uniformidad dentro de cada tramo.
- No sustituyas el reclutamiento uniforme por tiempos de entrada deterministas, cuantiles fijos, puntos medios ni aproximaciones equivalentes.
- Si existe forma cerrada para esa integral, úsala y muéstrala.
- Trabaja internamente en días usando las fechas calendario exactas. Convierte a meses solo para reportar mOS, indicando la convención de conversión usada.
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MODELO DE SUPERVIVENCIA
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No uses un modelo exponencial.
Usa una Weibull:
S(t) = exp(-(t/λ)^k)
Calibra k con datos del ensayo Stupp:
- mediana OS ≈ 14.6 meses
- supervivencia a 24 meses ≈ 27.2%
Deriva k analíticamente a partir de esos dos puntos.
Además, realiza sensibilidad para:
- k = 1.20
- k = k_calibrado
- k = 1.35
- k = 1.50
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FORMULACIÓN CORRECTA
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Define:
- Ai = tiempo de entrada
- Ti ~ Weibull(λ,k)
- Yi = Ai + Ti
La variable relevante es la estadística de orden:
Y_(90)
El objetivo es resolver λ tal que:
mediana(Y_(90)) = D
para cada fecha objetivo D.
Equivalentemente:
P(Y_(90) ≤ D) = 0.5
P(N(D) ≥ 90) = 0.5
donde
N(D) = Σ I(Yi ≤ D)
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ESCENARIOS
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Calcula la mOS implícita si el evento número 90 ocurre en:
- 15/04/2026
- 15/05/2026
- 15/06/2026
- 15/07/2026
- 15/08/2026
- 15/09/2026
- 15/10/2026
- 15/11/2026
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MÉTODO ANALÍTICO
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Para cada escenario y cada valor de k, calcula:
p_i(D) = P(Yi ≤ D)
y por tanto:
μ(D) = Σ p_i(D)
σ²(D) = Σ p_i(D)(1 − p_i(D))
Quiero que uses y compares dos métodos:
MÉTODO A:
resolver λ imponiendo la aproximación:
μ(D) = 89.5
MÉTODO B:
resolver λ imponiendo de verdad:
P(N(D) ≥ 90) = 0.5
usando aproximación normal con corrección por continuidad e incluyendo explícitamente σ²(D).
Debes dejar claro que el Método A es una aproximación y no una identidad exacta.
Regla crítica:
- Si el Método B, tal como está formulado arriba, colapsa algebraicamente al Método A, debes decirlo explícitamente, demostrarlo y reportar que ambos métodos producen la misma solución.
- No reinterpretes el Método B como otro método distinto.
- No introduzcas dentro de las 5 secciones métodos alternativos no pedidos como sustituto del Método B.
- No llames “comparación” a una diferencia inexistente: si A y B coinciden, dilo con claridad y cuantifica la coincidencia numérica.
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VALIDACIÓN MONTE CARLO
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Después valida ambos métodos con simulación Monte Carlo.
Requisitos obligatorios:
- al menos 50,000 simulaciones por escenario
- reclutamiento uniforme por tramo en cada simulación
- tiempos Weibull generados como:
T = λ * (-ln U)^(1/k)
- no uses λ * np.random.weibull(k) sin justificarlo
- fija explícitamente una semilla aleatoria y repórtala en el código
- el código debe ser completo, ejecutable y reproducible de principio a fin
En cada simulación debes:
1) generar Ai
2) generar Ti
3) calcular Yi = Ai + Ti
4) ordenar Yi
5) obtener Y_(90)
Puedes reutilizar números aleatorios comunes entre escenarios si lo deseas, pero debes indicarlo explícitamente y mantener al menos 50,000 réplicas válidas por escenario.
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MÉTRICAS A REPORTAR
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Para cada escenario y cada valor de k reporta, para ambos métodos:
- λ estimada
- mOS implícita
- mediana simulada de Y_(90)
- percentil 2.5% de Y_(90)
- percentil 97.5% de Y_(90)
- error en días entre la fecha objetivo y la mediana simulada
- media de pacientes vivos en la fecha objetivo
- media de pacientes vivos en la fecha simulada del evento 90
Debes distinguir claramente entre:
- vivos en la fecha objetivo
- vivos en la fecha simulada del evento 90
Aclaraciones obligatorias:
- Distingue explícitamente entre cantidades analíticas y cantidades estimadas por Monte Carlo.
- No llames “exacto” al valor 54.5. Si aparece, explícalo como consecuencia aproximada del Método A.
- No llames “intervalo de confianza” a los percentiles 2.5% y 97.5% de la distribución simulada de Y_(90). Repórtalos como percentiles o como intervalo central 95% de la distribución simulada.
- Reporta la mediana simulada y los percentiles de Y_(90) en formato de fecha calendario. Puedes añadir también los días relativos.
- La métrica “media de pacientes vivos en la fecha simulada del evento 90” debe calcularse como la media, sobre réplicas, del número de pacientes vivos evaluado en la fecha aleatoria Y_(90) de esa misma réplica.
- Si además reportas el número de vivos en la fecha fija igual a la mediana simulada de Y_(90), identifícalo como métrica adicional y no lo confundas con la métrica principal.
- En ausencia de censura y con tiempos continuos, explica con cuidado por qué en el instante Y_(90) de cada réplica quedan 54 vivos, y distingue eso de cualquier media evaluada en una fecha fija derivada de la mediana simulada.
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FORMATO DE SALIDA
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Quiero:
1) derivación matemática breve pero rigurosa
2) código Python completo
3) tabla final completa en la propia respuesta, no solo en CSV
4) comparación explícita entre Método A y Método B
5) interpretación final
La tabla final debe incluir las 32 combinaciones (8 fechas × 4 valores de k) y las métricas pedidas para ambos métodos.
No sustituyas esa tabla por un resumen parcial, una selección representativa, un CSV externo ni una tabla truncada.
La tabla final debe mostrar al menos estas columnas:
- fecha objetivo
- k
- método
- λ estimada
- mOS implícita
- mediana simulada de Y_(90)
- P2.5 de Y_(90)
- P97.5 de Y_(90)
- error en días
- vivos medios en fecha objetivo
- vivos medios en fecha simulada del evento 90
Además:
- usa fechas calendario legibles para la mediana simulada y percentiles
- reporta la convención de conversión días→meses
- verifica y reporta que el root-finding converge en todos los escenarios
- si usas integración numérica en vez de forma cerrada, indícalo y justifica por qué
- evita ambigüedades terminológicas: no llames “censurados” a los pacientes vivos en una fecha intermedia
REGLAS FINALES OBLIGATORIAS
- Debes ejecutar mentalmente o computacionalmente todo el flujo y entregar la tabla final completa con valores numéricos concretos en esta misma respuesta.
- No se permiten marcadores de posición como “[Ejecutar código]”, “≈”, “→ 0”, “pendiente de cálculo”, “no dispongo de entorno”, ni formulaciones equivalentes.
- Si dos métodos son algebraicamente idénticos, debes seguir reportando ambos métodos en la tabla final en filas separadas, aunque los valores coincidan exactamente.
- No se permite colapsar la tabla en una sola fila etiquetada como “A=B”, “idénticos”, o similar. La igualdad debe explicarse en el texto, pero la tabla debe respetar la estructura pedida.
- Reporta explícitamente:
- la semilla usada,
- el número de simulaciones,
- la diferencia máxima absoluta |λ_A − λ_B| en todos los escenarios,
- y la confirmación de convergencia del root-finding en todos los casos.
- Si usas números aleatorios comunes entre escenarios, debes decirlo explícitamente y aclarar que cada escenario sigue teniendo al menos 50,000 réplicas válidas.
- No llames “error cercano a cero” a un valor no calculado; reporta el valor numérico.
- No digas que “la tabla está disponible en un archivo” ni remitas a anexos: la tabla completa debe aparecer en el cuerpo de la respuesta.
Control interno de calidad antes de emitir la respuesta:
- comprueba que k_calibrado satisface las dos restricciones de Stupp
- comprueba que todos los λ son positivos y que mOS aumenta al retrasarse la fecha objetivo D
- comprueba si Método A y Método B coinciden o no, y justifica el resultado
- comprueba que la validación Monte Carlo no contradice la calibración analítica
- comprueba que la tabla final contiene las 32 combinaciones completas
No añadas todavía análisis extra sobre HR implícito, futilidad, diseño adaptativo ni censura competitiva.
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