La decisiva aprobación del Imforte (Atezo+Lurbi para mantenimiento en 1L).
El pasado mes de diciembre en una conferencia con inversores el señor John Miller vicepresidente senior de estrategia corporativa de Jazz respondió lo siguiente (en cursiva) a la pregunta relativa al PFS y OS del ensayo Imforte (NCT 05091567):
Sí. Ambos [PFS y OS] se consideran criterio de valoración principal. Veremos antes el PFS y los datos provisionales del OS en ese momento. Creemos que PFS podría servir como base para la presentación regulatoria si la magnitud del efecto es lo suficientemente grande y está en línea con el aspecto de los datos provisionales del OS. Así es como lo veremos.
Se sabe que terminarán de reclutar este año, por lo que en el segundo semestre de 2024 ya tendrán los datos del PFS. La información del OS tardará más, pero si las cifras del PFS son buenas y las provisionales del OS también, el Imforte podría aprobarse ya a finales de 2025, un poco antes de que acabase oficialmente la fase 3. La comercialización en EEUU podría iniciarse en el segundo semestre de 2026 siempre que Roche y Pharmamar firmaran un contrato con las condiciones y precios bajo los que se regirían estas ventas. Será una terapia de mantenimiento cara, por tenerse que adicionar los costes de quimio e inmune. Y este hecho echará atrás a los financiadores existiendo otras monoterapias más asequibles, (retratamiento con CP/ET).
¿Es posible anticipar si los datos de PFS y OS del Imforte serán buenos o no?.
Consideraciones sobre el brazo de control del Imforte
En este ensayo “Imforte” el brazo de control es “Atezo+CP/ET” (CP=Carboplatino y ET=Etoposido). En el ensayo “IMpower133” (NCT 02763579) en el que se comparaba “Atezo+CP/ET” con “Placebo+CP/ET” se obtuvieron para esos parámetros los valores siguientes: mOS=12,5 meses y mPFS=2,6 meses
La pregunta es: ¿se obtendrán idénticos resultados con los pacientes del brazo de control del Imforte?. Si las cifras de mOS y mPFS que se obtengan son bastante superiores a estas, el éxito de Imforte peligraría. De hecho en una etapa anterior del ensayo “IMpower133” con menos pacientes y menos tiempo de seguimiento se atribuyó a mPFS un valor de 5,2 meses.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1809064
Requerimientos del brazo experimental del Imforte
Supongamos que el objetivo a batir por el brazo experimental “Atezo+CP/ET+Lurbi” sea el esperado del brazo de control: mOS=12,5 meses y mPFS=2,6 meses
En base a estas cifras, para que el Imforte tenga éxito, el brazo experimental (Atezo+CP/ET+Lurbi) en relación al OS debe cumplir las condiciones siguientes:
1-mOS> 12,5 * (1+e/100) donde “e” es el margen de error que depende del número total “n” de reclutados y de otras variables. Si fuese del 5% entonces mOS debería ser: 12,5*(1+5/100)=13,1 o mayor. Obviamente cuanto mayor es “n”, menor es “e”.
2- HR (hazard ratio=índice de riesgo) <1, es decir (en este caso concreto) el riesgo de muerte debe ser menor en el brazo experimental que en el de control y
3- p<0,05. “El número p” es una variable estadística que si es menor de un determinado valor nos asegura que el resultado del ensayo no es fruto del azar o de la casualidad, es decir el resultado es estadísticamente significativo. El fracaso del Atlantis se debió a este parámetro. Se situó bastante por encima del 0,05. El resultado obtenido en el OS del Atlantis aunque correcto no fue estadísticamente significativo.
Por su parte el PFS del brazo experimental debe cumplir lo mismo:
mPFS>2,6 * (1+e/100) , HR <1 y p<0,05
El mPFS del brazo experimental del Imforte
Este parámetro según los expertos no presentará ningún problema porque en relación al brazo experimental, (Atezo+CP/ET+Lurbi) la referencia más parecida que tenemos es el ensayo 2SMALL NCT04253145 (Atezo+Lurbi sin CP/ET) para el que se obtuvo un mPFS de 4,9 meses un 88% por encima del 2,6 que hemos planteado para el brazo de control (Atezo+CP/ET). Es de suponer que el mPFS del brazo experimental del Imforte (Atezo+CP/ET+Lurbi), esté muy por encima de esos 2,6 meses
El mOS del brazo experimental del Imforte
El mOS es más problemático. No tenemos la referencia del 2SMALL. Solo sabemos que en el ensayo “Doxo+Lurbi” (NCT 02566993) se obtuvo un mOS de 8,6 meses, un 31% por debajo de la referencia del brazo de control del Imforte “Atezo+CP/ET” que hemos supuesto estará por los 12,5 meses y es la cifra aproximada que debe de superar el brazo experimental del Imforte “Atezo+CP/ET+Lurbi”.
Conclusiones
El tema es complejo por lo que no se puede aventurar nada. El ensayo lo gestionan Roche y Jazz, lo cual ofrece ciertas garantías. Además es de suponer que al menos Roche dispondrá de simuladores estadísticos que le posibiliten calcular parámetros de naturaleza probabilística que les faculten anticipar los resultados dentro de un determinado margen de error.
Por lo general y por ahora el combo quimio+inmuno siempre ha mejorado a la inmuno (en este caso “Atezo+CP/ET”). También es de suponer que esta terapia de mantenimiento se aplicará a enfermos sensibles a platino (los resistentes pasarán a 2L), un perfil en el que la Lurbi obtiene mejores resultados.
Es vital que el Imforte salga adelante no ya por Roche o Jazz sino por la propia Pharmamar. Roche factura anualmente 65.000 M€. El fracaso del Imforte prácticamente no tendría repercusión sobre sus ventas. Podrían dejar de ingresar unos 100 o 200 M€ por menor contribución del Atezo, que son importes que no llegan ni al 0,3% de su cifra de negocio. En cambio para Pharmamar tener o no un ingreso de 200 M€ representaría un impacto tremendamente positivo en sus resultados.
El fracaso de Imforte no implicaría solamente dejar de ingresar 200 M€, implicaría también un posible fracaso de Lagoon porque en Lagoon hay un segundo brazo experimental de Lurbi+Irino. Si Lurbi+Atezo fracasa en 1ª línea muy probablemente Lurbi+Irino fracase en 2ª linea entre otros motivos porque en 2ª línea hay más resistentes a platino que en primera.
Muy atentos pues al Imforte. A ver si a final de año terminan el reclutamiento y si dan fechas de 2024 más concretas para avanzar algún dato sobre PFS.
