Veremos. La noticia se confirma esta noche, por lo visto. De lo de Oklahoma, digo.
Y el resto del país irá cayendo en cascada, en relación a las inclusiones en las guías médicas. De eso a decir que está full aproval hay un paso, que es añadir un formalismo más únicamente.
Tal vez sea momento de empezar a estar dentro y no apurar hasta soporte toda vez que los plazos de Zepzelca pudieran estar acelerándose. No digamos ya Aplidin en EEUU y la inclusión en Actif, etc. Lo mismo este precio del valor es un regalo visto con perspectiva a 2/3 años, cosa que pienso hace tiempo.
vemos que en color "verde" figuran los “añadidos”, (que son muchos), al planteamiento inicial con el único objetivo de dificultar y alargar el ensayo.
Desde mi punto de vista, es una reformulación cuasi-completa del ensayo. Las novedades más importantes atañen a las MEDIDAS DE RESULTADOS y a los PAISES.
MEDIDAS DE RESULTADOS
Medidas Primarias de Resultados. Se han mantenido invariantes las medidas primarias originales que en realidad solo es una:
El Porcentaje de pacientes que logran una recuperación completa:
El problema está en definir que es lo que se entiende por “recuperación completa”. Se han de satisfacer tres condiciones para concluir que hay “recuperación completa” de un paciente:
(i) El dia 8±1 ha de cumplir con las categorías 0 a 2 en la Escala de Progresión Clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 11 puntos:
0. no infectado, no se detectó ARN viral;
1. ARN viral asintomático detectado y
2. sintomático, independiente
(ii)El paciente ha de cumplir con el Índice de Barthel> 90/100 para que pueda ser dado de alta, (es un criterio para conocer el número de días que tarda en "recuperarse") y
(iii)El paciente no puede reingresar por signos o síntomas de Covid hasta el día 31 después del alta o después del ingreso (no lo tengo claro). O sea que hay que mantener al enfermo en observación y haciéndole PCRs hasta 31 días después de darle el alta, o 31 dias después del ingreso. Lo lógico sería lo primero lo cual alargaría mucho la duración de la prueba por paciente.
Son condiciones tediosas de monitorizar. Lo que se trataría de demostrar es que el porcentaje de pacientes con recuperación completa de cada brazo experimental (hay dos) es “muy superior” al porcentaje de pacientes que lograron recuperación completa con el brazo de control (remdesivir). Si no se cumple este objetivo primario (incluso para el brazo experimental de la dosis más baja), apaga y vámonos. Nos puede parecer evidente, pero hay que demostrarlo.
Pues bien, en este nuevo diseño del ensayo el número de "medidas secundarias" se ha elevado a 67. Ha pasado de 4 a 67. En el “clinical trial histórico” se enumeran de la 2 a la 68 y en el “clinical trial normal” ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04784559#wrapper) de la 1 a la 67.
Las "medidas secundarias" que van de la 63 a la 68 han de realizarse 10 u 11 veces cada una por paciente, (más de 60 medidas por paciente). A menos que cada hospital asigne un pelotón de sanitarios para la toma de medidas no creo que las pruebas puedan realizarse simultáneamente en grupos de más de tres.
No entiendo mucho de esto pero exigir la medición de 67 magnitudes secundarias y muchas de ellas 10 u 11 veces (frente a las 4 iniciales) durante quince días o un mes aunque solo sea a 9 pacientes por hospital me parece una labor complicada y que alargará mucho los tiempos.
Quizá se teman que haya “empate” en las medidas primarias y haya que recurrir a las medidas secundarias para "desempatar". De lo contrario no se entiende la profusión de tanta “medida secundaria”.
Seguro que cuando se aprobó el Remdesivir como antiviral también fue sometida a este tipo de exámenes y mediciones tan exhaustivas.
PAISES
En cuanto a los países también han variado. Finalmente, los países en que se va a desarrollar el ensayo son 9, aparte de España, (o sea 10 en total). El número absoluto de hospitales donde se realizarán las pruebas es de 67. La relación de países donde se realizará el ensayo es la siguiente: (entreparéntesis detallo el número de hospitales de cada país):
Argentina (7), Brasil (4), Méjico (6) ,Bulgaria (9), Colombia (3), Francia (4), Grecia (7), Perú (3), Rumania (6), y España (18).
Aparte de España, solo hay cuatro países de la Unión Europea: Bulgaria, Francia, Grecia y Rumania. Lo más chocante es que no figuran ni Reino Unido, ni Portugal, ni Suecia, ni Italia, cuatro países con los que en un principio se contaba, sobre todo Gran Bretaña. Este detalle es muy extraño. De los 10 países en que se efectuarán las pruebas: 5 son Latinoamericanos (pero solo con el 34% de los hospitales: 23 sobre 67) y 5 Europeos, (con el 66% del total de hospitales: 44 sobre 67). Estos últimos lo más probable es que sigan los protocolos de VHP (Voluntary Harmonization Procedure) lo cual facilitará la obtención del documento final.
Supongo que los 609 pacientes se distribuirán en esa misma proporción: el 34% estarán en Hispanoamerica y el 66% en Europa, lo cual es otro inconveniente porque en Hispanoamerica sería más fácil encontrar afectados. Reclutar casi 400 pacientes en esos 5 paises de la Union Europea, va a resultar mucho más largo y dificultoso que encontrar 207 en los 5 países de Latinoamérica. De acuerdo con este criterio, el número de pacientes por país se distribuiría de la siguiente manera: Argentina: 63 Brasil: 36 Mejico: 54 Colombia: 27 Perú: 27 Francia: 36 Grecia: 63 Rumania: 54 Bulgaria:81 España: 162. Si nos fijamos (dividiendo el numero de pacientes de cada país por el numero de hospitales) viene a corresponder 9 pacientes por hospital, que seguramente empezarán con tres y luego seguirán secuencialmente con otro lote de tres y el lote final de tres. Suponiendo que el paciente se dé el alta a los 15 dias, que hay 31 dias de observación y un intervalo quincenal entre dos lotes de tres nos vamos a los seis meses mínimo desde el inicio del reclutamiento para ensayar con 9 pacientes. Pero estos seis meses han de empezarse a contar a partir de la fecha del ultimo hospital que empiece a reclutar. Por poco retraso que haya, este período de seis meses finalizará en febrero de 2022.
Con todos estos cambios no es de extrañar que Sousa manifestará que veía un poco difícil que se pudiera tener todo terminado (documentación incluida) para finales de 2022.
Estoy casi seguro que la fase 3 del Molnupiravir no será tan “calvario” como ésta del Aplidin. Pero es lo que hay. O lo tomas o lo dejas. Al Molnupiravir "alfombra roja", al Aplidin "palos en las ruedas".
CONCLUSION
Lo de que el ensayo Neptuno se terminará en noviembre de 2021 es muy difícil de creer, con tantos países involucrados. De la misma manera que se ha pospuesto su finalización de Agosto a Noviembre se puede volver a retrasar de nuevo de Noviembre a Febrero de 2022, sin que los accionistas recibamos la más mínima de las explicaciones.
Para poder empezar a documentar el estudio, han de tenerse los resultados de los 67 hospitales. Y por los motivos más variopintos siempre habrá alguno que se retrase. Supongamos que en febrero de 2022 se tengan todas las cifras de medidas de todos los hospitales. Habrá que analizar los datos, estructurarlos y presentarlos. Se puede tardar otros seis meses en ello, por lo que nos acercaríamos a setiembre de 2022. En consecuencia sería dificil (casi imposible) tener el Aplidin aprobado para finales de 2022. En el fondo ya lo anunció Sousa.
La aprobación de Aplidin para el Covid no va a ser fácil. Lo han puesto muy difícil con tanta prueba y tanta medición. La incertidumbre sobre la utilidad o no del Aplidin para el Covid, se va a alargar como mínimo un año y medio, hecho que la Bolsa descontará negativamente, por lo que a menos que se dé a conocer alguna que otra noticia algo más positiva, (sobre Aplidurg, la entrada del Aplidin en el ACTIF, las ventas de Zepzelca, etc.) una caída del título hacia la zona 64 euros, está más que asegurada y recemos para que el desplome se quedé ahí y se frene por las noticias sobre el Zepzelca que seguro serán algo más positivas. Por el momento, (a corto plazo), Neptuno no aportará nada a la cotización de Pharmamar.
