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Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

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Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones
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Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones
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#3497

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

He encontrado esto ,creo que no esta repetido ,pero a lo mejor esta sabido.

Buenas noches y buenas Pascuas.

Last month, Threshold Pharmaceuticals (THLD) surprised the market with positive data for its lead program (TH-302) in pancreatic cancer. Although actual results were not published and despite several issues with the trial design, TH-302 generated what is possibly the best pancreatic cancer data set in over a decade.

Phase II data

Based on top line results from a large randomized Phase II, adding TH-302 (two different doses) to standard chemotherapy led a statistically significant difference in progression-free survival (PFS). PFS is the time patients live without experiencing disease progression. Patients who received TH-302 with Gemzar had a median PFS of 5.6 months compared to 3.6 months in patients who received Gemzar alone (p = 0.005).

The response rate in the combination arms was also superior to that in the Gemzar arm (22% vs. 12%). Interestingly, patients who received the higher dose of TH-302 appeared to do better than those receiving the lower dose, which is an important indication of the drug's activity. According to the press release, TH-302's safety profile was consistent with a previous Phase I trial for TH-302 and Gemzar, where skin and mucosal toxicities were the most significant side effects.

To put things in perspective, a statistically difference in PFS in pancreatic cancer is a very rare event. Even Amgen's (AMGN) ganitumab (AMG-479), currently in Phase III in pancreatic cancer, could not demonstrate a statistically significant PFS or OS benefit in its randomized Phase II. Ganitumab+Gemzar had a PFS of 5.1 vs. 2.1 months with Gemzar alone in an 80-patient trial. Unlike Amgen, Threshold evaluated TH-302 in a very large trial (214 patients), enabling the drug to reach statistical significance and making it more predictable of future Phase III studies.

The most impressive results to date in pancreatic cancer were generated using the aggressive chemotherapy regimen FOLFIRINOX. In a recently published Phase III trial, FOLFIRINOX was superior to Gemzar in both PFS (6.4 vs. 3.3 months) and overall survival (11.1 vs. 6.8 months), with both differences being highly statistically significant. Despite the clear benefit, FOLFIRINOX is associated with severe side effects, which preclude its use in the broad patient population. If proven effective, TH-302+ Gemzar could be widely used due to a favorable safety profile.

Open issues

There are still several open questions pertaining TH-302's data. As a general comment, available information is based on a short press release, so caution is obviously needed when evaluating the data. Three main issues are physician's bias, the cross over protocol chosen for the trial and potential safety issues.

The trial's biggest issue was the fact it was an open label study, so physicians knew which patient was assigned to each arm. This is problematic since PFS was assessed by the treating physician, which might create a bias favoring the TH-302 arms. Bearing in mind that PFS was assessed every 8 weeks, identifying progression one scan later could have a major impact of almost 2 months, which is the alleged benefit for TH-302 in the trial. Still, it is hard to believe the highly statistical difference is driven purely by this investigator-bias. Pancreatic cancer is a very aggressive disease where progression in the form of tumor growth or new metastases is often associated with clinical symptoms physicians cannot ignore.

A second issue has to do with TH-302's effect on overall survival, the most important clinical endpoint that will probably be required for approval. The company did not provide any overall survival data, probably because the data set is not mature enough. Even when survival results are reported, they might be confounded by the trial's cross-over design that allows patients on the Gemzar arm to receive Gemzar+TH-302 upon progression on Gemzar alone. If TH-302 is indeed efficacious, any benefit in the active groups might be masked by giving the drug to patients on the control group.

In fact, the cross-over design creates two control arms: (i) patients who receive Gemzar alone followed by Gemzar+TH-302 upon progression (ii) patients who receive Gemzar alone and get off the trial upon progression. Ideally, the first group should do better, however, these two groups are not likely to be balanced as patients who are too frail and sick will not be kept on a regimen of active chemotherapy. As a result, patients who cross over have better prognosis inherently. It will also be interesting to see whether patients who cross over from Gemzar alone to Gemzar+TH-302 experience tumor shrinkage or prolonged disease stabilization.

Lastly, there is the issue of side effects, which could be crucial when two agents have overlapping toxicities. Side effects could be a major barrier even for an effective regimen in a deadly indication such as pancreatic cancer (see FOLFIRINOX's case). Therefore, the incidence and degree of side effects could have a major impact on TH-302's ultimate market share. According to the press release, the safety profile of TH-302 is consistent with that observed in an earlier Phase I trial- primarily rash and mucosal toxicities. These groups of toxicities are not common with Gemzar, which is encouraging. It is also encouraging that no hematologic or GI toxicities were mentioned in the PR, since these are toxicities frequently associated with Gemzar.

Commercial potential

Although pancreatic cancer is not one of the most common it still has an annual incidence of ~100 thousand cases in US and Western Europe. Since the disease is often diagnosed at an advanced stage with such dismal prognosis, a drug with a survival benefit and a reasonable safety profile could attain a substantial market share. Using other next-gen chemotherapy drugs such as Abraxane and Doxil as benchmarks and assuming 5-6 month of treatment duration, TH-302 could generate $35k-$45k per patient. Even with a conservative penetration of 30%, TH-302 could generate $1B in sales every year in the US and Western Europe alone.

Earlier this year, Threshold sold worldwide rights for TH-302 to Merck-Serono (MRK) for $25M upfront, $525M in milestones and double digit royalties on sales. Merck will pay 70% of worldwide development costs for TH-302 and will have marketing rights outside of the U.S. In the U.S., Threshold has the right to co-promote TH-302 with its own sales force.

Needless to say, had Threshold waited for the pancreatic cancer data, it could have gotten a much more lucrative deal. Therefore, the deal is a great achievement for Merck-Serono, which now has a promising asset with high chances of success in its pipeline.

Biotech portfolio updates

We are initiating a position in Threshold based on the positive pancreatic cancer data in anticipation for full data and initiation of a Phase III trial later this year. TH-302 is being evaluated in additional indications including a Phase III trial in soft-tissue sarcoma and several other Phase II studies. Even when assuming Threshold will not co-market TH-302 in the US, it could still generate peak royalties of ~$150 every year assuming a 10-15% royalty rate and limited market penetration in pancreatic cancer alone.

We are selling all of three Micromet (MITI) positions at a profit of 270%, 194% and 81%, respectively, following its acquisition by Amgen. Micromet was not only the largest holding in the portfolio but also one of my favorite companies. All that is left is congratulate the company and its management team for a remarkable achievement and hope that blinatumomab finds its way to the market as soon as possible.

We are also selling our position in Pharmacyclics (PCYC) at a profit of 413%. Pharmacyclics has one of the best drugs in development with high likelihood of being a multi-billion dollar franchise. Nevertheless, with a market cap of $1.8B and no substantial near term catalysts except initiation of Phase III trials, the company looks fairly priced.

Lastly, we are initiating a position in ONYX (ONXX) and adding additional positions in YM Biosciences (YMI) and Array Biopharma (ARRY).

Portfolio Holdings as Of March 4th,

#3498

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

si cerraron PCYC con profit de 413%

Y, ademas , este advertising salio antes que thld llegara a 9.07 quienes son estos????

Ahora, iniciaron posicion en ONXX y desde entonces onyx +15%

si es que acaban de entrar a THLD entonces esperan algo igual a PCYC o sea 400 +++ %%% a partir de THLD en marzo 4 precio = a $4.50

a menos que ...

mira su website y haznoslo saber

creo que lei esta noticia, fue SEEKING ALPHA ?????

#3499

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

Gracias, buen aporte

El que quiera puede ver el artículo original (incluyendo tablas del portfolio, etc. ) en http://www.hammerstockblog.com/threshold-scores-big-with-pancreatic-cancer-data/

S2

PD: Edito, BUENÍIISIMO aporte. No conocía este blog, pero parece bastante serio, y los participantes gente conocedora del sector/tema.
Tembién interesante cómo configura y reequilibra la cartera, que tampoco es ningún pastizal como para mover el mercado ($230k no es calderilla para un particular normal, pero para un VC sí, y para un fondo, más).

También incluye una importante lección: THLD no está sola en esta carrera; hay otros competidores, y algunos muy potentes, como Celgene (CELG), Amgen (AMGN), Astra-Zeneca (AZN)...
A los que os manejéis bien en inglés, os recomiendo que lo leáis -incluyendo los comentarios posteriores-

Con tu permiso pondré el vínculo también en Farmas USA. Creo que todos los de allí estamos aquí (no a la inversa), pero porsiaca

#3500

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

Gracias Jorge A,es que voy con el IPad y no me aclaro mucho para traducirlo y para poner enlaces.

Pongo este en Italiano que encontré ayer tb.

Mi viene il latte alle ginocchia al solo pensiero di dover scrivere lo stesso tipo di articolo su Anthera ($ANTH). Va bene, oggi tocca Threshold ($THLD). Da quando scrissi del titolo a gennaio, la quotazione è salita del 400% a spanne, ma mentre allora pensavo che sarebbero stati i dati sulla PFS a far (eventualmente) esplodere la quotazione, il ragionamento che faccio oggi è leggermente diverso e riguarda anche il prossimo futuro della compagnia.
Per chi non volesse sciropparsi gli articoli precedenti, farò un breve riassunto. Poco prima che scrivessi il pezzo, Threshold (THLD) aveva comunicato che i dati ad interim della fase 2 randomizzata ed open label di TH 302 nel carcinoma pancreatico sarebbero stati resi noti nella seconda metà di febbraio. L’attesa era enorme vista la bassa capitalizzazione del titolo che a quel tempo stava a circa 1,5$ e le opportunità di mercato in un segmento difficile da trattare e con poche opzioni realmente efficaci.
A far saltare il banco però fu qualcosa di diverso, l’accordo sulla licenza del farmaco. Merck ($MRK) si impegnava a sborsare una notevole quantità di denaro per accaparrarsi i diritti del farmaco, considerando che ancora era impegnato in una fase 2 ancora in corso, della quale poco si conosceva.
Uno degli aspetti che rendevano il tutto più interessante era che lo studio non era in doppio cieco, ma open label, cioè tutti sapevano quale trattamento i pazienti stessero assumendo. Detto questo, pensare che Merck avesse avuto modo di vedere i risultati prima della loro diffusione non fu affatto difficile…
Aveva quindi senso rimanere legati a quel titolo, nonostante le quotazioni da capogiro raggiunte grazie all’accordo, per attendere i risultati? Ipotizzando che Merck avesse preso la sua decisione avendo accesso a tali dati, la risposta era: molto probabilmente si.
A quel punto la quotazione di Threshold (THLD) era passata da 1,5$ a 3$, sempre a spanne, ed eravamo ad inizio febbraio.
Poco più di due settimane dopo, i primi dati arrivarono, e con essi l’attuale quotazione ai 7$ circa:
Threshold Pharmaceuticals, Inc. announced that its 214 patient randomized controlled Phase 2b clinical trial [...] achieved its primary endpoint, with a 63% improvement in progression free survival and a safety profile consistent with previous studies. The median progression-free survival (PFS) was 5.6 months for patients treated with gemcitabine in combination with TH-302 at 240 mg/m2 and 340 mg/m2 compared to 3.6 months for patients treated with gemcitabine alone. The PFS hazard ratio comparing the TH-302 combination to gemcitabine alone was 0.61 (95% confidence interval: 0.43 – 0.87) which was statistically significant (p = 0.005).
Quindi, la PFS, progressione libera da malattia, è stata di 5,6 mesi per il farmaco in combo con gemcitabina contro i 3,6 mesi della gemcitabina da sola. Il risultato è statisticamente significativo e, soprattutto, stellare. La sicurezza e la tollerabilità sono comparabili con quanto già visto in precedenza per il farmaco, il che dovrebbe significare che non ci sono problemi. Manca il dato per la sopravvivenza, che è atteso con molta probabilità per la seconda metà dell’anno. Dubito che riusciremo a vedere qualcosa prima, ma se così fosse, potrebbe essere l’ASCO la vetrina migliore.
Da qui, dove si va adesso?
Si parte sempre dai dati che ci hanno fornito, anche se sono solo una piccola parte di quello che ci interessa.
L’aumento del 63% della PFS è, come già detto, stellare. Manca la sopravvivenza globale e, probabilmente, lo studio non avrà nemmeno la potenza necessaria per dimostrare un beneficio statisticamente significativo. E questo potrebbe essere un problema. Ma anche qualora accadesse una cosa simile, se il trend fosse comunque positivo, e non ho motivo di dubitarne, sarebbe una questione rilevante fino ad un certo punto.
La differenza di PFS con quel valore statistico in un trial così grande, mi fa pensare che anche la differenza di OS sarà a vantaggio di TH 302. Se anche dal profilo della sicurezza e tollerabilità i dati non saranno allarmanti, e anche qui non ho motivo di dubitare, lo studio si concluderà con un enorme successo.
TH-302 was investigated in combination with full-dose G as part of a phase I/II study and the efficacy of the combination was higher than generally reported with single agent G (Burris, JCO 1997). 43 PAC patients received 1000 mg/m2 G in combination with 240 – 575 mg/m2 TH-302. By RECIST tumor response criteria, 1 (2%) had a CR, 8 (19%) had a PR, 39 (91%) patients had SD or better. Median PFS and OS were 5.95 and 8.5 months, respectively. (ASCO 2011)
Visto quanto emerso dalla fase 2 finora, possiamo già dire che in termini di PFS il trattamento combinato offre gli stessi vantaggi dell’aggressivo regime FOLFIRINOX:
Dopo un follow-up mediano di 26.6 mesi, ci sono stati 273 decessi tra i 342 pazienti complessivamente arruolati. La sopravvivenza globale mediana è risultata di 11,1 mesi nel gruppo FOLFIRINOX contro 6,8 mesi nel gruppo gemcitabina (hazard ratio di morte 0,57; IC al 95% 0,45-0,73; P < 0,001).
Simile il beneficio di FOLFIRINOX sul rallentamento della progressione. La PFS è risultata infatti di 6,4 mesi nel gruppo FOLFIRINOX contro 3,3 mesi nel gruppo di controllo (hazard ratio di progressione 0,47; IC al 95% 0,37-0,59; P < 0,001). Pharmastar
Non fatevi ingannare, anche se le prestazioni in termini di PFS sono simili, se non migliori, rispetto a TH 302 e gemcitabina, il trattamento con FOLFIRINOX è devastante dal punto di vista della tollerabilità e degli eventi avversi. Inoltre va detto che TH-302 ha ottenuto risultati ancor migliori nel dosaggio maggiore.
Più preoccupazioni invece le cercherei nel tipo di studio, che come più volte ricordato è open label, nel quale la PFS dovrebbe essere stata controllata ogni 8 settimane, se si fosse seguito il disegno della fase 1. E’ piuttosto evidente che il rischio di errore sarebbe elevato nel caso in cui una progressione venisse identificata un controllo prima o uno dopo.
Oh, non sono riuscito a trovare dettagli su questo aspetto ne sull’effettivo crossover di pazienti che non rispondessero al trattamento con sola gemcitabina nel braccio di controllo, quindi il dubbio rimane.
Altro dubbio riguarda la capacità di selezionare partner da parte di Merck ($MRK), che ultimamente sta lasciando alquanto a desiderare. La bocciatura all’AdComm di Ridaforolimus può essere un esempio. Il farmaco è in partnership da tempo con Ariad ($ARIA) e, sebbene a quest’ultima importi poco visto che ha il completo controllo di Ponatinib (vero gioiello della compagnia), è in approvazione sia in USA che in Europa. In USA è partita male, in Europa ha qualche speranza in più, ma siamo sempre parlando di quote piuttosto basse, con quegli strascichi che poi ti rendono la vendita un compito difficile.
Altro recente passo falso riguarda Stimuvax:
Merck KGaA reported Tuesday that results from a late-stage study of experimental cancer vaccine Stimuvax (BLP25 liposome vaccine) are now expected in 2013. Oncothyreon, which licensed the rights for the treatment to Merck, had previously indicated that top-line data could be released in the second half of 2012.
Il che non fa ben sperare, onestamente.
Per rispondere quindi alla domanda del titolo: l’affare lo ha fatto Threshold (THLD) e chi ha acquistato a gennaio, per Merck il giudizio è sospeso. Aprire una posizione adesso sull’attesa dei dati relativi alla sopravvivenza sarebbe rischioso, anche se la capitalizzazione di Threshold rimane bassa.
Io guarderei altrove, ma io sono un pavido…
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#3501

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

Gracias, Avenida

Reflexiones interesantes...

Por si alguno prefiere leer la página original (el formato es más cómodo) el vínculo es: http://fakehealer.wordpress.com/2012/03/23/un-mese-dopo-threshold-thld-merck-mrk-chi-ci-ha-guadagnato/

Eso sí, me alegro de que Avenida haya optado por no "googletraducirlo", porque mirad cómo deja la primera frase: "Mi viene il latte alle ginocchia al solo pensiero di dover scrivere lo stesso tipo di articolo su Anthera ($ANTH)" se convierte en "Voy a ordeñar las rodillas ante la idea de tener que escribir el mismo tipo de artículo sobre Anthera ($ Anth)", con lo que uno no sabe si mandarle una silla de ruedas o denunciarlo por escándalo público... :D

La traducción correcta sería "se me hace muy cuesta arriba" o "se me cae el alma a los pies sólo de pensar en"...

S2

#3502

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

Resumiendo, quieres decir que si esta gente está en THLD es porque piensan que se va a poner en 14-15 también.

Espero que dentro de poco pille el 8 nuevamente y se deje de titubeos con el casi 6,XX

#3503

Re: Threshold Pharmaceuticals, Inc (THLD): Opiniones

El Presidente de la Asociación de Chino Mandarín se me ha ofrecido para regalarnos la traducción al Cantones...
;)))))