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Dashboard 03/04/26 09:09

Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Jekyll And Mr Hyde

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Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Baldrion

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Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Laminator

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Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Laminator

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Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Inversorprevisor

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Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de reydelfixing

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Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Yanicoperales

Dashboard 26/03/26 16:51

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Sí, yo también he perdido los nervios más de una vez. Ahora intento aguantar haciendo números. A ver si al menos me sirve para aprender a invertir con más cabeza.

Dashboard 26/03/26 16:08

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Para eso están los foros compañero, para desahogarse cuando más lo necesitas. Animos y para bien o para mal, desde hace pocos días ya falta un poco más.

Dashboard 26/03/26 13:25

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Un hombre trata el cáncer de su perro con:ChatGPT para investigarAlphaFold para ver la estructura biológicaGemini para programar la vacunaGrok para auditar y corregir el resultado final.  https://www.youtube.com/watch?v=E0V8NAtLNRg El video es una entrevista a Paul Cottingham, un experto en inteligencia artificial de Australia que utilizó diversas herramientas de IA para crear un tratamiento personalizado contra el cáncer para su perra, Rosie [00:31].A continuación, detallo los puntos clave de la entrevista:El diagnóstico de Rosie: La perra fue diagnosticada erróneamente durante 11 meses, pensando que solo tenía un sarpullido. Cuando finalmente se confirmó que era cáncer, el tumor había crecido demasiado para que los tratamientos tradicionales, como una cirugía para extirparlo, fueran viables [01:40].El papel de la Inteligencia Artificial: Sin conocimientos previos en oncología o biología, Paul decidió usar su experiencia de casi 20 años en machine learning para buscar una solución. Comenzó utilizando ChatGPT para aprender sobre inmunoterapia y planificar un posible tratamiento [04:44].Secuenciación y modelado: El primer paso técnico fue secuenciar el ADN tanto del tumor como de la sangre de Rosie para encontrar las diferencias genéticas [13:00]. Luego, Paul utilizó AlphaFold 2 para modelar en 3D la proteína c-KIT, responsable de impulsar el crecimiento del cáncer [17:06].Vacuna de ARNm personalizada: El núcleo de su terapia multimodal fue el desarrollo de una vacuna de ARNm diseñada computacionalmente, adaptada específicamente a las mutaciones del tumor de Rosie. Paul cree que esta es la primera vez en el mundo que se logra algo así para un perro [08:08]. También se apoyó en herramientas como Gemini y Grok para afinar el diseño de la vacuna.Colaboración científica y aprobación ética: Para llevar la teoría a la práctica, Paul contactó a prestigiosos investigadores de universidades en Australia (como la Universidad de Nueva Gales del Sur y en Queensland). Juntos lograron fabricar la vacuna y superar los largos procesos para obtener la aprobación ética para un ensayo clínico experimental en un animal [23:03].Resultados alentadores: Paul aclara que este tratamiento no es una cura definitiva, pero ha logrado reducir drásticamente el tamaño de los tumores. Además, le ha devuelto a Rosie una excelente calidad de vida, permitiéndole volver a correr y jugar con normalidad [33:24].El impacto futuro: La historia se volvió viral y generó un gran debate. Paul concluye que la intersección entre la computación (IA) y la biología será uno de los campos de innovación más revolucionarios en los próximos 50 años [44:27]. 

Dashboard 24/03/26 06:49

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Gracias Mancolepanto,A mí, lo que me empujó a invertir en Laminar Pharma fue la aparente ausencia de efectos secundarios relevantes y de toxicidad del LAM561. Sí, es cierto que en algunos pacientes puede generar molestias digestivas iniciales, pero confío en que las guías clínicas irán reduciéndolas mediante una introducción más progresiva del fármaco en quienes lo requieran, junto con ciertas pautas dietéticas y, quizá, con algún apoyo complementario, como la L-treonina si las analíticas lo justifican.En cualquier caso, creo en Laminar jugamos en una liga distinta a la de Pharma Mar:Efectos secundarios de  Zepzelca Con Zepzelca solo, lo “esperable” suele ser cansancio, náuseas, pérdida de apetito, dolor muscular o articular, estreñimiento, vómitos, diarrea, tos y falta de aire. Además, muchas veces no se nota como síntoma pero sí en la analítica: bajan los glóbulos blancos/neutrófilos, la hemoglobina y a veces las plaquetas; también pueden subir la creatinina y las enzimas del hígado, y bajar sodio o magnesio. Con Zepzelca + atezolizumab, lo frecuente sigue siendo parecido, pero en la combinación se ven especialmente náuseas, fatiga/astenia, dolor musculoesquelético, menos apetito, diarrea, vómitos, estreñimiento, tos y disnea. En la analítica son muy comunes la bajada de linfocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos; también pueden alterarse ALT/AST, creatinina, sodio y calcio. Señales de alarma con Zepzelca solo: fiebre, escalofríos o signos de infección; moretones o sangrado; falta de aire importante; color amarillo en piel u ojos; dolor muscular intenso o debilidad marcada; y dolor, enrojecimiento o hinchazón en la vena donde entra la medicación. Eso preocupa porque Zepzelca puede causar mielosupresión, toxicidad hepática, extravasación con necrosis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis. Señales de alarma cuando además lleva atezolizumab: todo lo anterior, y además hay que vigilar efectos “inmunológicos”. Los más importantes son tos o falta de aire nueva o que empeora (neumonitis), diarrea intensa, dolor abdominal o sangre en heces (colitis), ictericia u orina oscura (hepatitis), y síntomas hormonales como mareo intenso, debilidad extrema, dolor de cabeza persistente, cambios visuales, palpitaciones, intolerancia al frío o al calor, o alteraciones llamativas del azúcar. Estos efectos pueden aparecer durante el tratamiento o incluso después de suspenderlo. En una frase: lo común suele ser cansancio, náuseas, cambios digestivos y bajadas en la analítica; lo urgente es fiebre, infección, sangrado, falta de aire nueva, diarrea fuerte, ictericia o dolor muscular intenso. 

Dashboard 24/03/26 06:10

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Hago una corrección a mi comentario anterior, biopsia sola: OS de 265 días > son 265 pacientes con OS se 158 díasresección: OS de 1053 días > son 1053 pacientes con 411 díasTumor resection was performed on 1053 (79.9%) pa tients, whereas 265 (20.1%) patients received a biopsy. Patients in the resection group were younger than biopsy patients, with a median age of 63 compared to 66 years (IQR 54–69 vs. 57–73, P < .05). The resection group also had higher median pre-intervention tumor core volumes (32.68 mL vs. 24.74 mL, IQR 15.5–57.58 vs. 11.75–39.26, P < .05), and a significantly better survival prognosis, with a median survival of 411 days (IQR 228–657) compared to 158 days (IQR 66–284) for patients who received a biopsy (P < .05).  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40842642/ Eso son unos 11.8 meses frente a 13.5 meses en 100% resecados: un desplazamiento del orden de 1.7 meses (0.8×13.5+0.2×5.2=11.84 meses) No es una forma correcta de calcular la mediana de una mezcla, pero sí da una intuición útil: el salto de 80% a 100% resecados puede ser relevante, pero no monstruoso. Así que, en términos de mi marco:  la resección obligatoria sigue siendo un factor que empuja el control algo al alza;  pero con esta corrección, cuesta más defender que ese factor por sí solo justifique una OS del control muy alta;  y eso deja todavía más claro que la variable que manda de verdad sigue siendo la mezcla de MGMT (que en Clinglio es razonablemente baja frente a por ejemplo SurvaxM 2a) y, en segundo nivel, el resto de filtros de elegibilidad.

Dashboard 23/03/26 07:00

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Ah, por cierto Yanico,Mikrobiomik, otra inversión de CapitalCell: https://capitalcell.com/en/campaign/mikrobiomik/ Hace cuatro días nos comunicaron a los inversores que su fármaco ha sido aprobado en España bajo el nuevo Reglamento Europeo de Sustancias de Origen Humano (SoHO).  En CapitalCell no basta con diversificar, hay que filtrar y refiltrar muchísimo.

Dashboard 23/03/26 06:41

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 Hola Yanico,Intento contestarte con algo más de detalle, porque aquí es muy fácil mezclar sensaciones con hechos.A mí, todo este proceso con Laminar, otras inversiones en CapitalCell y el apoyo de la IA me ha servido para madurar bastante la forma de analizar biotech. Sobre todo, para separar mejor el ruido de los hechos.Precisamente ese era el objetivo de mis últimos posts: apartar todo el ruido que ahora mismo rodea el ensayo —la empresa no dice nada, el grupo de metilados es pequeño, no hay acuerdos con pharmas ni con fondos, etc.— y quedarme solo con lo que sí es observable y modelizable:el calendario real de reclutamiento,la forma de la curva de supervivencia tipo Stupp, ampliamente documentada y aceptada como referencia para el control,y las fechas proyectadas del evento primario de OS.A partir de ahí, la idea ha sido construir un marco lo más limpio posible: Weibull calibrada, integración correcta del reclutamiento, resolución inversa del problema, validación Monte Carlo y, además, un esquema reproducible y auditable. De hecho, el planteamiento ha sido replicado por Jekyll And Mr Hyde con un modelo de Anthropic, y los resultados salen prácticamente idénticos.Bajo esos supuestos, los resultados que he compartido son bastante robustos. Pero aquí está la clave: son robustos bajo los supuestos de partida. Si cambian esos supuestos, cambian los resultados.Y ahí es donde entra la parte importante de tu pregunta.A medida que la fecha del evento primario se va retrasando, el modelo gana tolerancia a desviaciones en los supuestos —por ejemplo, en la OS del control o en la forma real de la curva— y aun así sigue arrojando escenarios compatibles con eficacia. En ese sentido, dentro de este marco, que la fecha se desplace más adelante sí es una buena noticia.Pero no es una prueba de éxito. Es una compatibilidad bajo un modelo.En los últimos posts he empezado a revisar uno de los grandes puntos ciegos de ese marco: la singularidad de algunos criterios de selección de CLINGLIO, y en particular la resección obligatoria.Ahí hay datos interesantes. En el paper que compartió Mancolepanto, por ejemplo, aparece una diferencia muy marcada:biopsia sola: OS de 265 díasresección: OS de 1053 díasEso, a primera vista, parece una diferencia enorme. Pero hay que ponerlo en contexto.El mismo paper también recoge algo importante: aproximadamente el 80% de los pacientes reciben resección y el 20% solo biopsia. Ese reparto encaja bastante bien con otros datos contemporáneos que he obtenido.¿Eso qué implica?Que muchos ensayos de glioblastoma no exigen resección obligatoria, pero en la práctica ya están muy cargados hacia pacientes resecados. Por tanto, pasar de un control con ~80% de resección a uno con 100% de resección, como en CLINGLIO, no debería multiplicar la OS del control, sino desplazarla algo al alza, probablemente de forma más limitada.El problema es que no hay literatura suficientemente buena como para cuantificar con precisión ese delta en términos de mOS en ensayos realmente comparables. Y ese es, ahora mismo, para mí, el principal punto ciego del análisis.Por eso, con el desplazamiento reciente del calendario hacia 2027, lo que estoy haciendo es reformular el ejercicio con un control más exigente. Es decir:introducir un escenario alto para el control,modelizar explícitamente una cohorte con resección prácticamente universal,y ver hasta dónde puede subir razonablemente la OS del control sin perder coherencia con datos reales.Para construir ese extremo superior, el mejor proxy que he encontrado de momento es la fase 2a de SurVaxM. No porque sea comparable de forma directa, sino porque representa una cohorte con criterios incluso más favorables que CLINGLIO y, además, con posible efecto del fármaco. Es decir, sirve mejor como techo razonable que como caso base.Mis primeros resultados con ese enfoque siguen siendo favorables para la hipótesis de eficacia, incluso tensionando bastante el control, pero todavía requieren más validación antes de compartirlos como algo realmente auditable. Sobre todo, hay que tener en cuenta que la fase 2a de SurVaxM incluye solo 64 pacientes en un único brazo. Aunque ese tamaño no está muy lejos de los 72 pacientes por brazo de CLINGLIO, sigue siendo una base demasiado limitada como para proyectar una curva con el grado de documentación y fiabilidad histórica que tiene la de Stupp.Resumiendo mucho:el retraso hacia 2027 es consistente con una lectura más favorable que la inicial,pero no permite decir “éxito seguro”,mis primeros análisis con la fecha de evento primario actualizada siguen aguantando incluso con supuestos más duros,y la variable que más manda sigue siendo la misma: la OS real del control.Paciencia. Si nos se alarga más, nos iremos ya a 8 años de ensayo.

Dashboard 22/03/26 15:40

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Hola Yanico!En ensayos oncológicos con citotóxicos, la forma de la curva suele ser bastante estable, lo que permite a los comités proyectar con relativa precisión el calendario de eventos y las fechas de corte en los análisis interinos. Incluso cuando el brazo experimental acaba mostrando una mejora relevante en OS, esa mejora normalmente no altera de forma brusca la morfología general de la curva. Por eso, si la fecha prevista para alcanzar el objetivo primario se retrasa de forma significativa, la lectura principal es que la acumulación de eventos está siendo más lenta de lo esperado. Una posible explicación es que la curva real del brazo experimental, o incluso la de ambos brazos, no esté siguiendo exactamente la forma asumida por el comité en su proyección, aunque no sería correcto atribuir ese retraso de forma automática ni exclusiva a ese factor. Si además el ritmo de eventos se ralentiza a mitad de curva más allá de lo que históricamente suele verse en un citotóxico, aumenta la posibilidad de que la curva observada esté desarrollando una cola más larga de la esperada. Eso tampoco lo prueba por sí solo, pero sí refuerza la señal de que el comportamiento real de la supervivencia puede haberse desplazado del patrón inicialmente asumido. Y, como lectura adicional, si ese cambio de forma parece observarse en ambos brazos, la explicación pasa a ser más compatible con diferencias de población respecto a la referencia histórica utilizada por el comité —por ejemplo, selección de pacientes, pronóstico basal o contexto terapéutico—, mientras que si el cambio de forma se concentra sobre todo en el brazo experimental, aumenta la posibilidad de que exista un efecto específico del fármaco menos consistente con un patrón puramente citotóxico. En ambos casos, sin embargo, la forma de la curva solo permite hacer inferencias orientativas, no atribuciones causales firmes.

Dashboard 21/03/26 11:40

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Cosas que pasan cuando los datos proyectados apuntan a un Keytruda del SNC. Paciencia.

Dashboard 21/03/26 07:12

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Han actaulizado las fechas de Clinglio en el pipeline: https://laminarpharma.com/productos/#LAM561Antes: Clinical study repport anticipated q4 2026Ahora: Clinical study repport anticipated q2 2027Antes: Expected EAM submission H1 2027Ahora: Expected EAM submission H2 2027

Dashboard 14/03/26 10:13

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Interpreto que si han expandido tanto el pipeline público es que confían poder activarlo en un escenario de tiempo razonable.

Dashboard 14/03/26 10:10

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Han actualizado el pipeline

Dashboard 14/03/26 07:00

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Hola, Ajustando criterios de SurvaxM la OS queda reducida a entre 16 y 22 meses: Resumen ejecutivoLa OS publicada en SurVaxM no debería interpretarse literalmente como si describiera una cohorte estándar de glioblastoma recién diagnosticado. El ensayo seleccionó pacientes con residuo tumoral posquirúrgico muy bajo, exigió ausencia de progresión tras la quimiorradioterapia antes de iniciar la vacuna y reportó su principal mOS desde la primera dosis de SurVaxM, no desde diagnóstico. En el artículo, la mOS fue 25.9 meses desde primera dosis y 28.4 meses desde diagnóstico. La consecuencia es que la OS observada está enriquecida por mejor pronóstico desde el momento de inclusión. Por eso, la lectura correcta no es tomar 25.9 o 28.4 meses como si fueran directamente transportables a una población no seleccionada, sino aplicar una corrección de sensibilidad hacia abajo. Un rango razonable para esa corrección conjunta es del orden de 6 a 12 meses sobre la mOS desde diagnóstico, con mayor peso del filtro post-quimiorradioterapia que del filtro quirúrgico.Qué observó realmente el ensayoSurVaxM se administró después de cirugía y quimiorradioterapia en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. El artículo reporta una mOS de 25.9 meses medida desde la primera dosis de SurVaxM y también una mOS de 28.4 meses desde diagnóstico. Además, la mediana entre diagnóstico o resección y la primera dosis fue aproximadamente de 3 meses. Es decir, el ensayo no solo seleccionó una cohorte favorable, sino que además colocó su principal reloj de supervivencia después de una fase clínica en la que ya habían sido excluidos los pacientes de evolución temprana más desfavorable.Primer punto ciego: el tiempo cero desplaza la OS al alzaEl primer problema interpretativo es el origen temporal de la OS. Cuando la mOS principal se mide desde la primera dosis en lugar de hacerlo desde diagnóstico, se introduce automáticamente un sesgo de supervivientes. Para entrar en ese reloj, el paciente tenía que haber atravesado la cirugía, la quimiorradioterapia y el periodo de reevaluación sin quedar fuera del estudio. El propio artículo cuantifica parcialmente ese desplazamiento: la diferencia entre la mOS desde primera dosis (25.9 meses) y la mOS desde diagnóstico (28.4 meses) es de aproximadamente 2.5 meses. Esa diferencia no agota todo el sesgo, pero demuestra que el origen temporal no es neutro y que cualquier comparación con cohortes ancladas en diagnóstico debe partir de la cifra de 28.4 meses, no de 25.9.Segundo punto ciego: selección quirúrgica por residuo mínimoEl ensayo no incluyó simplemente pacientes “resecados”; exigió una RM posoperatoria dentro de 72 horas con residuo tumoral contrastante muy pequeño, definido como ≤1 cm³ o un umbral lineal muy bajo. Eso importa porque la literatura contemporánea muestra de forma consistente que el volumen residual posoperatorio es un predictor pronóstico fuerte de supervivencia global en glioblastoma recién diagnosticado. En un análisis de 1,054 pacientes tratados con quimiorradioterapia estándar, el volumen residual con realce se relacionó de forma log-lineal con la OS, y los pacientes con residuo <12 mL tuvieron una mediana de supervivencia claramente superior a la de quienes tenían residuos mayores. Los autores concluyen que el volumen residual debería ajustarse o equilibrarse en los ensayos clínicos.Hay además datos más cercanos al umbral de SurVaxM. En una cohorte de 326 pacientes con ndGBM IDH-wildtype, tener un residuo contrastante de 0 a 1 cm³ se asoció con mejor supervivencia que tener residuos mayores, con una señal favorable en análisis multivariable. Otra cohorte poblacional con clasificación RANO mostró que incluso dentro del grupo de resecciones muy extensas había una diferencia fuerte entre resección completa del realce y resección casi completa con ≤1 cm³ residual: aproximadamente 20 meses frente a 11 meses de mediana. Esto no significa que el filtro de SurVaxM “valga” exactamente X meses, pero sí confirma que estar en el extremo de residuo mínimo selecciona pacientes de mejor pronóstico.Tercer punto ciego: selección post-quimiorradioterapiaEste es probablemente el sesgo más relevante. Antes de iniciar SurVaxM, la RM al final de la quimiorradioterapia debía mostrar ausencia de progresión; los pacientes con progresión quedaban excluidos. En términos clínicos, eso significa que la cohorte tratada no representa a todos los pacientes recién diagnosticados que comienzan su recorrido terapéutico, sino solo a aquellos que ya han demostrado un curso inicial relativamente favorable. Este filtro no es una mera formalidad administrativa: excluye precisamente a los pacientes con biología más agresiva o peor respuesta temprana, que son los que más tienden a empeorar la mOS de una cohorte no seleccionada. Por eso, al interpretar la OS del ensayo, este filtro probablemente pesa más que el filtro quirúrgico.Cuarto punto ciego: no sabemos cuánto castiga cada filtro por separadoEl artículo describe bien a los pacientes tratados, pero no ofrece una reconstrucción suficientemente detallada de la población cribada y excluida como para estimar cuántos meses de OS “ahorra” cada filtro. No tenemos una cohorte concurrente de pacientes equivalentes que no cumplieran el criterio de residuo mínimo, ni una cohorte de pacientes que hubieran sido idénticos salvo por progresar antes del inicio de SurVaxM. Esa ausencia impide calcular una corrección exacta. Por eso, lo metodológicamente correcto no es “recalcular” una nueva mOS verdadera, sino trabajar con rangos de sensibilidad.Qué sabemos sobre la mezcla contemporánea de pacientes y por qué importaEn la práctica contemporánea del glioblastoma, la cohorte real incluye una proporción nada trivial de pacientes que reciben biopsia sola. En un registro holandés de 7,443 adultos tratados entre 2011 y 2021, aproximadamente 32% recibieron biopsia y 68% resección, con variación notable entre centros. Esto importa porque, al quitar un filtro quirúrgico muy estricto, no necesariamente entran solo “resecados un poco peores”; en algunos contextos también entra una mezcla relevante de pacientes quirúrgicamente mucho menos favorables.También sabemos que cumplir umbrales muy estrictos de residuo posoperatorio no es universal. Un proxy contemporáneo razonable sugiere que solo una fracción de los resecados cae en categorías equivalentes a “near-total” con ≤1 cm³ residual. Por tanto, el filtro de SurVaxM no representa la situación media de los resecados, sino una subpoblación seleccionada dentro de ellos.Cómo debería ajustarse la interpretación de la OSLa primera corrección obligatoria es conceptual: la OS de SurVaxM debe citarse siempre como OS observada en una cohorte seleccionada por residuo posquirúrgico mínimo y ausencia de progresión tras CRT. Sin esa advertencia, la cifra induce a sobreinterpretación.La segunda corrección es usar como referencia preferente la mOS desde diagnóstico de 28.4 meses, no la mOS de 25.9 desde primera dosis, cuando se quiera discutir el resultado frente al estándar clínico general. La razón es que 28.4 al menos alinea el origen temporal con el comienzo clínico de la enfermedad tratada, aunque siga arrastrando los sesgos de selección.La tercera corrección es aplicar una penalización de sensibilidad por selección quirúrgica. Mi rango más defendible para este componente es de aproximadamente 2 a 6 meses de reducción sobre la mOS desde diagnóstico. El extremo bajo corresponde a un escenario donde, al relajar el filtro, la mayoría seguirían siendo resecados pero con más residuo. El extremo alto se acerca a un escenario donde entra una mezcla claramente peor desde el punto de vista quirúrgico. Este rango no sale de una fórmula cerrada; es una traducción prudente de la literatura que vincula residuo posoperatorio y peor OS.La cuarta corrección es aplicar una penalización mayor por la selección post-quimiorradioterapia. Para este componente, el rango razonable me parece de 3 a 8 meses. El extremo bajo recoge sobre todo el desplazamiento temporal y parte del sesgo de supervivientes; el alto incorpora la pérdida de los pacientes con evolución temprana desfavorable que nunca llegaron a recibir SurVaxM. Esta es la corrección más importante porque actúa después de haber pasado por CRT y, por tanto, selecciona a pacientes que ya han demostrado una evolución inicial mejor que la media.La quinta corrección es no sumar ambas penalizaciones de forma mecánica. Los dos filtros se solapan: un paciente con mayor residuo posoperatorio tiene también más probabilidad de progresar antes de iniciar la vacuna. Por eso, la banda conjunta más razonable no es la suma lineal de ambos rangos, sino una corrección total del orden de 6 a 12 meses sobre la mOS desde diagnóstico de 28.4 meses. Bajo esa lectura, una mOS “desinflada” prudencialmente quedaría en el entorno de 16.4 a 22.4 meses. Esa banda no pretende identificar el verdadero resultado que habría salido en una cohorte no seleccionada; pretende evitar leer la cifra publicada como si no estuviera enriquecida por el diseño clínico de entrada.Qué sí puede afirmarseSí puede afirmarse que SurVaxM mostró una señal de supervivencia muy favorable dentro de la cohorte que realmente trató. También puede afirmarse que esa cohorte fue seleccionada por mínimo residuo posquirúrgico y por ausencia de progresión tras quimiorradioterapia, y que ambas características están asociadas con mejor pronóstico. Finalmente, puede afirmarse que la literatura contemporánea respalda que tanto el volumen residual como la mezcla biopsia/resección tienen un impacto fuerte en la OS del glioblastoma recién diagnosticado.Qué no puede afirmarseNo puede afirmarse que la mOS publicada de SurVaxM represente la supervivencia que cabría esperar en una cohorte no seleccionada de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Tampoco puede afirmarse una “mOS ajustada verdadera” única, porque faltan los datos necesarios de pacientes cribados y excluidos para estimar con precisión el impacto independiente de cada filtro. Lo correcto aquí no es producir una cifra exacta, sino una banda de sensibilidad metodológicamente defendible.Juicio finalEl principal problema interpretativo de SurVaxM no es una sola cifra aislada, sino la combinación de tres elementos: tiempo cero desplazado, selección quirúrgica por residuo mínimo y selección post-CRT por ausencia de progresión. Por eso, su OS no debería presentarse nunca sin contextualización ni como si fuera directamente transportable al conjunto contemporáneo de pacientes con ndGBM. La lectura más responsable es tomar 28.4 meses desde diagnóstico como ancla observada y asumir que, en una cohorte menos seleccionada, una banda prudente de interpretación estaría aproximadamente entre 16 y 22 meses, con incertidumbre relevante. Esto no anula la señal del ensayo; lo que anula es una lectura ingenua de la OS publicada como prueba suficiente de beneficio superior en la práctica general.

Dashboard 12/03/26 13:31

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Dashboard 12/03/26 13:23

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1) Objeto de la estimaciónEl objetivo es estimar la supervivencia global mediana (OS) esperable en el brazo control de CLINGLIO (NCT04250922), es decir, en pacientes tratados con protocolo de Stupp + placebo. El registro del estudio lo describe como un ensayo fase IIb/III aleatorizado, doble ciego, en glioblastoma de nuevo diagnóstico, IDH1 wildtype, con RT + TMZ concomitante y luego TMZ adyuvante, y análisis final de OS tras 90 eventos. El propio programa ha comunicado además que, tras el análisis intermedio de PFS, el estudio siguió adelante sin futilidad y con final de OS previsto para finales de 2026. (ctv.veeva.com)Para esta proyección tomo como base los criterios de elegibilidad que has copiado del registro: población de GBM primario/de novo, IDH1 wildtype, MGMT determinado centralmente pero no usado como criterio de selección, resección total o parcial obligatoria, exclusión de biopsy-only, exclusión de multifocalidad/diffuse midline, y KPS >50.2) Resultado principal de la proyecciónMi estimación puntual más defendible para la OS mediana del control de CLINGLIO es de 17,0 meses.El rango probable que considero más realista es 16,2 a 18,3 meses.El rango ampliado de sensibilidad, para escenarios menos probables pero todavía plausibles, es 15,0 a 19,0 meses. (PMC)3) Método de estimaciónLa estimación no sale de una fórmula única, sino de un procedimiento auditable en tres pasos.Primero, uso como anclajes principales los ensayos aleatorizados con brazo control Stupp y con elegibilidad más parecida a CLINGLIO: RTOG 0825, AVAglio y MIRAGE. Esos tres estudios son los más útiles porque no enriquecen fuertemente por MGMT en la cohorte global y comparan directamente contra TMZ/RT estándar desde el inicio. Sus OS medianas en el control fueron 16,1 meses en RTOG 0825, 16,7 meses en AVAglio y 17,0 meses en MIRAGE. El promedio simple de esos tres controles es 16,6 meses, que funciona como el mejor punto de partida “neutro”. (PMC)Segundo, uso ensayos “cercanos pero no equivalentes” para marcar los límites de plausibilidad. INTELLANCE-1 tuvo una OS del control de 18,7 meses, pero es una cohorte seleccionada por EGFR amplificado y con enfermedad unifocal, así que representa un entorno algo más favorable que un all-comer molecular. En el otro extremo, CheckMate 498, restringido a MGMT no metilado, tuvo una OS del control de 14,9 meses, lo que marca bien el suelo de una cohorte biológicamente desfavorable. CheckMate 548, casi enteramente MGMT metilado/indeterminado y además sin biopsy-only, alcanzó 32,1 meses en el control, pero ese valor es demasiado favorable y no es transportable a CLINGLIO como expectativa central. ALECSAT añade un techo moderado adicional, con control en 18,3 meses. (PMC)Tercero, aplico una corrección clínica explícita a partir de las diferencias de elegibilidad entre CLINGLIO y esos estudios afines.4) Factores que probablemente empujan la OS del control de CLINGLIO hacia arribaHay varias características de CLINGLIO que, en conjunto, deberían hacer que el brazo control rinda algo mejor que el promedio de un ensayo Stupp amplio.La primera es la exclusión de biopsy-only. CLINGLIO exige resección total o parcial, lo que en general selecciona pacientes con enfermedad más accesible y mejor pronóstico que aquellos en los que solo puede hacerse biopsia. AVAglio y MIRAGE sí admitían biopsia, de modo que su control incluye casos más heterogéneos y potencialmente peores que los de CLINGLIO. En RTOG 0825 no se formuló así de forma tan directa, pero la exigencia de tejido tumoral previo a RT dejó fuera, en la práctica, a parte de los casos con biopsia diagnóstica simple. (PMC)La segunda es la exclusión de multifocalidad/diffuse midline que figura en el registro que has copiado. Eso también enriquece por mejor pronóstico frente a cohortes más abiertas, porque la enfermedad multifocal y la enfermedad anatómicamente extensa suelen asociarse a peor evolución.La tercera es que el ensayo exige una población con tejido suficiente, cirugía previa y tratamiento estándar completo, lo que la acerca más a cohortes “bien tratables” que a series más pragmáticas.Estas tres características justifican mover la expectativa del control ligeramente por encima del promedio bruto de 16,6 meses derivado de RTOG 0825, AVAglio y MIRAGE. (PMC)5) Factores que empujan la OS del control de CLINGLIO hacia abajoEl principal contrapeso es que CLINGLIO exige IDH1 wildtype. Eso elimina el pequeño subconjunto de tumores IDH mutados de mejor pronóstico que todavía podía contaminar algunos estudios históricos o transicionales. Esa depuración molecular hace que no sea correcto subir mecánicamente la OS esperada del control solo porque el estudio excluya biopsy-only y multifocalidad.El segundo contrapeso es el KPS >50. Aunque sigue siendo una población tratable, ese umbral es más laxo que el de varios ensayos comparadores de referencia, que con frecuencia pedían KPS ≥70 o equivalente. Eso introduce la posibilidad de que entren pacientes funcionalmente peores que en RTOG 0825, MIRAGE, INTELLANCE-1 o los CheckMate, lo que limita el alza esperable de la OS del placebo. (ctv.veeva.com)6) El modulador principal: la mezcla de MGMTLa mayor incertidumbre de la proyección está en la distribución real de MGMT dentro del brazo control.En el desarrollo clásico de TMZ, el subgrupo con MGMT metilado tuvo una OS claramente superior al no metilado; el propio artículo de CheckMate 498 recuerda el dato histórico de 21,7 meses con RT+TMZ en metilados frente a 12,7 meses en no metilados. En la era moderna, CheckMate 498 mostró que una cohorte totalmente MGMT no metilada tiene un control de 14,9 meses, mientras que CheckMate 548 mostró que una cohorte fuertemente favorable, esencialmente MGMT metilada/indeterminada, puede alcanzar 32,1 meses. (PMC)CLINGLIO no selecciona por MGMT, pero sí lo determina centralmente. Eso significa que su control no debería parecerse ni al extremo puro no metilado de CheckMate 498 ni al extremo muy favorable de CheckMate 548. De hecho, la comunicación pública del sponsor sobre el análisis intermedio indicó una señal de PFS en MGMT metilados y ausencia de mejora en no metilados, lo que refuerza que la mezcla molecular probablemente será el principal determinante de dónde cae la OS final del control dentro del rango proyectado. (prnewswire.com)7) Justificación específica usando los ensayos más afinesLa base principal de la proyección es que CLINGLIO se parece más a AVAglio, MIRAGE y RTOG 0825 que a los ensayos enriquecidos por biomarcadores.AVAglio es útil porque es un ensayo grande, contemporáneo, con control Stupp completo y sin selección por MGMT. Su control de 16,7 meses seguramente infraestima ligeramente a CLINGLIO, porque AVAglio admitía biopsia y era algo más amplio en elegibilidad quirúrgica. (New England Journal of Medicine)MIRAGE es quizá el ancla individual más parecida a nivel biológico moderno, porque tampoco selecciona la cohorte global por MGMT y además ya opera en una era donde la exclusión de IDH mutado conocido forma parte de la lógica del ensayo. Su control fue 17,0 meses, y por eso lo considero el mejor centro de gravedad individual para CLINGLIO. La diferencia principal es que MIRAGE todavía admitía biopsia/parcial/GTR, mientras que CLINGLIO excluye biopsy-only. Eso sugiere que CLINGLIO podría rendir igual o algo mejor que esos 17 meses, salvo que la mezcla de MGMT o el KPS más laxo lo compensen a la baja. (Amsterdam UMC)RTOG 0825 aporta un control de 16,1 meses y funciona como ancla conservadora. Aunque no tiene la limpieza molecular de los ensayos más modernos, su elegibilidad también era relativamente robusta y la exigencia de material tumoral lo acercaba a cohortes no basadas en simple biopsia. Por eso lo uso como límite inferior razonable del escenario central, no como forecast principal. (PMC)INTELLANCE-1 y ALECSAT justifican que el techo del rango probable pueda acercarse a 18–18,5 meses. INTELLANCE-1 tuvo un control de 18,7 meses, pero exigía EGFR amplificado y por tanto no es directamente generalizable. ALECSAT, con control de 18,3 meses, apunta en la misma dirección: en cohortes modernas algo favorables, el control Stupp puede situarse cerca de 18 meses. Eso me sirve para sostener el límite superior del rango probable, pero no para fijar el punto central. (PMC)CheckMate 498 justifica el suelo de sensibilidad. Si CLINGLIO tuviera por azar una mezcla desproporcionadamente desfavorable de MGMT no metilado o una mayor carga de pacientes con peor estado funcional, la OS del control podría acercarse a 15 meses, que es justamente donde cayó el control de CheckMate 498. Pero no lo considero el escenario más probable porque CLINGLIO no está enriquecido exclusivamente por MGMT no metilado. (PMC)CheckMate 548, en cambio, demuestra que los controles pueden dispararse por encima de 30 meses cuando la cohorte está muy enriquecida por MGMT favorable y además excluye biopsy-only. Precisamente por eso no debe usarse como referencia central para CLINGLIO. Sirve como recordatorio de que el MGMT domina gran parte de la varianza, pero no como comparador transportable. (PMC)8) Sensibilidades explícitasEn un escenario conservador bajo, la OS del control de CLINGLIO caería en 15,0 a 16,0 meses. Eso exigiría una mezcla biológica peor de lo esperado, con predominio de no metilados, necesidad elevada de corticoides y/o mayor carga funcional baja dentro del rango KPS permitido. El respaldo empírico para ese escenario es CheckMate 498. (PMC)En el escenario central, que considero el más plausible, la OS del control cae en 16,2 a 18,3 meses. Ese rango está anclado directamente en RTOG 0825, AVAglio y MIRAGE, luego corregido por las ventajas de CLINGLIO en cirugía y focalidad, y por los contrapesos de IDH-wt y KPS >50. (PMC)En un escenario alto, la OS del control podría situarse en 18,3 a 19,0 meses. Para que eso ocurra, CLINGLIO tendría que haber reclutado una cohorte placebo especialmente favorable en términos de MGMT y calidad de resección, y el efecto positivo de excluir biopsy-only y multifocalidad tendría que pesar claramente más que el efecto negativo de exigir IDH-wt. INTELLANCE-1 y ALECSAT son los mejores soportes empíricos para aceptar que ese escenario es posible, aunque no sea el base case. (PMC)9) Conclusión finalMi conclusión operativa es esta: la OS mediana más probable del brazo control de CLINGLIO es aproximadamente 17,0 meses. El intervalo que considero más razonable hoy, antes de disponer de la tabla basal pública completa del placebo, es 16,2–18,3 meses. Y el intervalo ampliado de sensibilidad que cubriría escenarios menos probables pero plausibles es 15,0–19,0 meses. (ctv.veeva.com)La justificación es coherente con los ensayos más afines: AVAglio, MIRAGE y RTOG 0825 fijan el ancla central; INTELLANCE-1 y ALECSAT sostienen un techo razonable alrededor de 18–19 meses; CheckMate 498 sostiene el suelo; y CheckMate 548 muestra por qué no conviene sobreestimar el control de CLINGLIO extrapolando desde cohortes muy enriquecidas por MGMT favorable. (PMC)

Dashboard 10/03/26 08:45

Ha recomendado Re: Laminar Pharmaceuticals de Jekyll And Mr Hyde

Dashboard 10/03/26 07:19

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Hola J. Gracias por tomarte la molestia de replicarlo y, sobre todo, por intentar tensionar el método en vez de limitarte a confirmarlo.Que en el Prompt 1 te salgan prácticamente los mismos resultados, con diferencias de segundo decimal atribuibles al redondeo, ya es una buena señal. Pero lo más útil de tu revisión es justo el “challenge” con un Método B alternativo basado en Poisson-binomial.Si con ese contraste salen diferencias máximas del orden de:ΔmOS = 0.53 días (0.017 meses),Δλ = 0.72 días,y (P(N \ge 90)) en la solución de (\lambda_A) = 0.502 frente a 0.500,entonces, al menos para este problema y con (N=144), la aproximación principal parece muy robusta en términos prácticos. Medio día de diferencia está muy por debajo de la escala temporal relevante del ejercicio y no cambia ninguna de las conclusiones.Que además en el Prompt 2 te ocurra lo mismo refuerza la idea de que los resultados no dependen de una implementación concreta, sino de la estructura del modelo y de los supuestos impuestos.Y coincido totalmente contigo en la última frase: una confirmación nunca vale tanto como encontrar un error. Precisamente por eso tu contraste tiene valor: porque no solo confirma, sino que intenta romper el planteamiento con un método alternativo y no encuentra una discrepancia material.De hecho, mi siguiente paso iba a ser precisamente plantear el prompt para construir un mapa de calor de la OS del control según fecha de ocurrencia del evento 90, pero como esa línea de trabajo ya la he hecho, voy a pasar directamente a intentar estimar la OS del control de la forma más precisa que pueda. Eso me va a llevar algo de tiempo porque quiero combinar el modo agente con investigación avanzada para intentar acotar bien el ancla del control antes de seguir afinando.Como dato que me parece bastante revelador: la OS del brazo experimental del ensayo fase 2a de SurVaxM, además con criterios de exclusión significativamente más favorables, es de 25.9 meses. Si algo de ese orden acabara pareciéndose al control real en nuestro caso, entonces, según el mapa de calor, ya en abril estaríamos hablando de un HR alrededor de 0.8 en OS global.Por curiosidad metodológica: ¿qué modelo de IA has usado para replicarlo? 

Dashboard 09/03/26 07:30

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

 Graficas segundo prompt: OS experimental si OS control = Stupp 14.6 meses